摘 要：目的 评价国内ATG/ALG联合CsA方案治疗重型再障的疗效与安全性。方法 计算机检索网络数据库CNKI等，检索与重型再障治疗相关的报道。筛选其中对ATG/ALG联合CsA方案治疗重型再障有所报道的文献，进行资料提取，采用RevMan 5软件进行Meta分析。结果 共纳入4个研究，包括179例患者。Meta分析结果显示，ATG/ALG联合CsA方案与单用ATG/ALG或者CsA方案比较，其治疗有效率[RR=5.26，95% CI (2.76，10.06) ] 差异有统计学意义。结论 目前国内所能获得的证据表明，与单用ATG/ALG或者CsA方案相比，ATG/ALG联合CsA方案能增加重型再障患者治疗的总有效率，但由于纳入研究样本量小且质量较低，上述结论尚需要高质量、大样本的随机双盲对照试验加以证实。
关键词：ATG/ALG； CsA； 重型再障； Meta分析
重型再生障碍性贫血(SAA) 是再生障碍性贫血(AA) 的一个临床类型，具有起病急，病程进展快，病死率高等特点，临床以贫血、出血、感染为主要表现。自1970年Mathe 发现抗人淋巴细胞血清治疗重型再生障碍性贫血有效后, SAA 的临床疗效有了明显的提高，其1 年生存率由30% 提高至70% 左右。抗胸腺细胞球蛋白 / 抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环胞霉素A( CSA)和大剂量甲基泼尼松龙( HDMP) 等免疫抑制剂治疗再障的疗效已经得到了充分肯定。不断有研究报道显示，免疫抑制剂抗胸腺细胞球蛋白(ATG) / 抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 联合环孢素A (CsA) 应用于SAA 的治疗，是一种比较理想的治疗方案[1-3]。为了进一步明确这种联合方案治疗重型再障的有效性和安全性，本研究采用Meta分析方法对国内相关的研究进行系统分析，以为临床治疗方案的选择提供参考。 1 资料与方法 1.1 文献纳入标准 1.1.1 研究对象 重型再障患者，其诊断、分型和疗效标准按照中华医学会制定的再障诊断和疗效标准。 1.1.2 研究类型 纳入国内随机对照临床试验 (RCT)。 1.1.3 干预措施 干预组是同时包含免疫抑制剂抗胸腺细胞球蛋白(ATG) / 抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、环孢素A (CsA) 的治疗方案。对照组为仅包含抗胸腺细胞球蛋白(ATG) / 抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、环孢素A (CsA) 中的一种的治疗方案。 1.1.4 观察指标 有效率及副作用。疗效标准参照国际Camitta标准，即：①完全反应(CR) 中性粒细胞绝对值(ANC) 〉1.5×109 /Ｌ，Hb〉110 g /Ｌ，PLT〉100×109 /Ｌ；②部分反应(PR)：ANC〉0.5×109 /Ｌ，Hb〉80 g /Ｌ，PLT〉20×109 /Ｌ；③无效(NR)：治疗后血常规无改善；④复发：外周血细胞达CR或PR后又恢复到SAA水平，伴或不伴成分输血。治疗后达CR及PR均为有效。有效率为CR与PR之和。 1.2 文献检索 检索中国知识资源总库CNKI等可用网络数据库。检索关键词有重型再障、治疗等。 1.3 质量评价和数据提取 纳入研究的方法学质量依据Cochrane系统评价员手册中随机对照试验的质量评价标准进行评估：采用何种随机分配方法，方法是否正确；是否进行分配隐藏，方法是否正确；是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；有无失访和退出，是否采用意向性分析。 1.4 统计分析 采用Meta分析软件RevMan5进行Meta分析。如各项研究文献异质性检验不存在异质性则采用固定效应模型；存在统计学异质性时尽可能找出异质性来源，如不存在临床或方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。结果测量的分类变量采用率比(RR)及其95% CI表示，权重设置按照研究的样本量计算。 2 结果 2.1 文献检索结果及纳入研究的质量评价 按照检索策略，共查到与重型再障相关的文献377篇，经阅读筛选，排除重复、非临床研究及非治疗性文献，初步筛选得到74篇，进一步阅读全文，最终纳入4个RCT，合计179例重型再障患者，其中试验组99例，对照组80例。纳入资料详情见表1。其试验组及对照组在人口学资料，包括性别、年龄、临床分型和分期的差异无统计学意义，具有可比性[4-7]。所有文献评分均为C级。
2.2 统计分析结果 2.2.1 总有效率 纳入的4个RCT均报道了总有效率，根据治疗方案不同进行分组。ATG/ALG联合CsA方案与单用ATG/ALG或者CsA方案比较，根据文献同质性检验结果，χ2=2.12，P=0.55，且I2=0.0%，表明入选的研究没有统计学异质性，提示应当应用固定效应模型进行Meta分析，率比合并采用Mantel-Haenszel法。Meta分析结果表明，RR=5.26，95% CI（2.76，10.06），其差异有统计学意义（Z=5.03，P﹤0.00001），详见图1。
2.2.2 不良反应 4个RCT均报道了不良反应，主要为血清病、发热、头痛、血压升高、胃肠道反应等。对照组与ATG/ALG联合CsA组均有不同程度发生。多数文献报道，上述不良反应程度较轻，且给予相应措施治疗后可以缓解。因各文献报道的不良反应差异较大，未能进行合并分析。 2.2.3 发表偏倚 各个研究效应的漏斗图见图2，从图中可以发现，各项研究效应的点估计在坐标轴上的集合呈对称的倒漏斗形分布，说明纳入研究的文献没有明显发表偏倚。
3 讨论 Meta分析是采用多个独立研究结果为基础，再对某同一问题进行研究的不同文献的分析结果进行综合分析并加以比较的一种定量合成分析方法，通过分析评价得出一个既定性又定量的结论。对于研究可信度受到质疑的小样本研究，通过Meta分析可以增大样本量，提高研究的精确度，这对指导临床治疗和后续研究具有积极意义。本次系统评价以有效率为结局指标，结果显示ATG/ALG联合CsA方案优于单用ATG/ALG或者CsA方案。本系统评价全部4篇文献均报道了不同程度的不良反应。这些不良反应经过对症治疗后，症状消失，不影响治疗。基于本系统评价结果，表明ATG/ALG联合CsA方案治疗SAA是一种较理想的安全、有效的治疗方案，在临床应用上值得推广。但是Meta分析作为一种观察性研究而非试验性研究，由于可能存在偏倚，临床医生在利用证据指导临床时，本研究结果仅可作参考使用。 参考文献 1 吴鹏飞. 再生障碍性贫血临床治疗进展[J]. 实用诊断与治疗杂志，2007，21(12)：928-931. 2 王一腾，王茺. 再生障碍性贫血的免疫抑制治疗现状[J]. 中国实用医药，2008，3(21)：200-201. 3 梁欣荃，符丽梅，祝平安等. ATG加CsA方案治疗重型再生障碍性贫血临床研究[J]. 临床血液学杂志，2011，24(11)：662-664. 4 张国香. 抗淋巴细胞球蛋白联合环孢素A治疗重型再障的临床观察[J]. 长治医学院学报，2004，18(4)：255-256. 5 孙谕，傅晋翔，李军等. 抗胸腺球蛋白为主的方案在重型再生障碍性贫血治疗中的作用[J]. 中国血液流变学杂志，2006，16(2)：224-225. 6 李志芹，贾国荣，贺其图等. 联合免疫抑制治疗重型再生障碍性贫血[J]. 内蒙古医学杂志，2006，38(11)：1027-1028. 7 张云普，赵晓武，彭晓景等. 应用联合免疫抑制剂治疗重型再障[J]. 临床医学，2003，23（4）：8-10.
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