苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和BH4缺化症是遗传学教学中常引用的几种易混淆的人类代谢遗传性疾病。本文重点对上述3种疾病的临床表现、遗传分析及诊断治疗进行了论述，并对以上几种遗传病的区别与联系进行了比较分析，以加深人们对其理解和认知。
伴随着人类基因组计划的实现，人们对遗传性疾病的认识也由细胞遗传学水平跨入分子遗传学水平。遗传性疾病：是指个体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病。其中，人类代谢遗传病又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷，是一组先天性人体生化紊乱所致的疾病。目前已知该类遗传病有300多种，多数是酶缺陷病，少数为非酶缺陷病，它们一般属单基因常染色体隐性遗传病，个别为X连锁遗传。而遗传学教学中常引用的人类代谢遗传病主要有白化病、痛风、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和BH4缺乏症等[1]。下面，笔者结合自身的教学经验，对遗传学教学中常引用的三种易混淆的人类代谢遗传病——苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和BH4缺乏症病例的临床表现、分子机制及诊断治疗及三者的主要区别与联系加以论述，旨在加深人们对这几种重要遗传病的理解和认知，并供同行参考和批评指正。
1 苯丙酮尿症(phenylketonuria， PKU)
苯丙酮尿症(phenylketonuria， PKU)是由于肝脏丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase， PAH)缺乏或活性减低，不能生成酪氨酸，导致大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出所致。该病是苯丙氨酸代谢障碍的一种比较常见的遗传性氨基酸代谢缺陷疾病。
1.1 临床表现
苯丙酮尿症患儿出生时正常，随着进奶以后，一般在3～6个月时出现症状，1周岁时症状明显，不同患者症状不一，主要表现为以下几个方面[2]：(1)神经系统：早期时可出现兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡，少数呈现肌张力增高、腱反射亢进、惊厥等特征，继之则智能发育落后明显，80%有脑电图异常。 (2)外貌：因黑色素合成不足，患儿在出生后数月毛发、皮肤及虹膜等色泽变浅。皮肤干燥，有些患者常伴有湿疹。(3)排泄系统：由于患者尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
1.2 遗传分析与诊断治疗
上述病例的遗传分子基础是：患者肝脏丙氨酸羟化酶缺乏或活性减低，不能生成酪氨酸，导致大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出所致，其遗传方式为单基因常染色体隐性遗传。其诊断方法主要有新生儿期筛查、尿三氯化铁试验、酶学诊断、DNA分析等。其治疗方案主要是低苯丙氨酸饮食疗法，并且，开始治疗的年龄愈小，效果愈好[3]。若该病在早期得到治疗，患儿智力可正常。
2. 尿黑酸症(alcaptonuria)
尿黑酸症(alcaptonuria)：是酪氨酸代谢中缺乏尿黑酸酶而导致患者尿中排出尿黑酸(2，5二羟苯醋酸)的一种代谢障碍性遗传病。这种病人的尿中含有尿黑酸，在碱性条件下暴露于氧气中，氧化并聚合为类似于黑色素的物质，从而使尿成黑色。
2.1 临床表现
患者在儿童时期常无症状，偶因发现婴儿尿布染黑而引起注意，有些患者因发现尿放置后变为黑色而去就医，也有不少病人的尿液呈酸性或含有较多还原物质，虽放置数小时也不变色。由于代谢的补偿作用，尿黑酸症不会造成对神经系统的伤害。但尿黑酸聚合物、尿酸盐结晶或CPPD结晶分别在基质内沉着而损伤软骨细胞，直接地或通过增加基质硬度间接地导致继发性关节炎。因此，成年患者由于组织内长期黑素沉积造成褐黄病，主要引起脊柱和关节病变[4]。
2.2 遗传分析与诊断治疗
该病的遗传分子基础是：由于肝脏缺乏尿黑酸氧化酶——2，5-二羟苯乙酸1， 2-二氧化酶(2，5-homogentisatel，2-dioxygenase)，因而由酪氨酸分解而来的尿黑酸不能进一步分解为乙酰乙酸，致使过多的尿黑酸伴随尿液而排出，并在空气中氧化为黑色。其遗传方式也属单基因常染色体隐性遗传。诊断方法[5]： 幼儿患者早期往往是尿布上染有黑褐色，晚期时巩膜及耳鼻颊等色素沉着变为褐色，可据此诊断之;成人患者可根据新鲜尿色正常反面放置空气中即变成黑色(加入碱性物质可加速变黑尿液)，或加入斑氏试剂(尿黑酸还原试剂)而产生橘黄色沉淀(尿黑酸变成棕褐色)而诊断之。治疗方案：①限制富含苯丙氨酸和酪氨酸食品以控制尿黑酸的产生;②维生素C疗法。
3 .BH4缺乏症(tetrahydrobiopterin，BH4)
BH4缺乏症全称是四氢生物嘌呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症，是迄今得以确认的5000～6000种人类罕见病之一。患儿由于缺乏苯丙氨酸羟化酶辅助因子BH4 ，可导致血苯丙氨酸浓度异常增高，出现智能落后及严重的肌张力低下等神经系统症状。其与苯丙酮尿症同属于高苯丙氨酸血症，因早期临床表现与苯丙酮尿症 (PKU)相似而容易误诊。但此病属于少数的几种可以使用药物控制的遗传代谢病之一，若早期发现与诊治，患儿的智力水平与健康儿童无显著差异[6]。
3.1 临床表现
BH4缺乏症个体差异也很大，主要表现为神经系统损害：如智力低下、癫痫、运动功能障碍及精神行为异常(如多动，自残)等;另外，患者还表现为肤色变浅、毛发稀黄、湿疹、鼠尿味等症状与体征，并多伴有角弓反张、松软、肌张力不全等肌张力异常现象，重症患儿可自新生儿期发病，轻症患儿发病较晚，可仅有周围神经损害。
3.2 遗传分析与诊断治疗
该病的遗传分子基础是：由于BH4基因的缺失或功能突变，患儿体内缺乏苯丙氨酸羟化酶辅助因子BH4 ，从而使血苯丙氨酸浓度异常增高， 导致患者神经系统损害及湿疹、鼠尿味等症状。它也是一种常染色体隐性遗传病，其诊断方法为新生儿筛查、尿喋呤分析、BH4口服负荷试验和干血纸片法DHPR活性测定等。治疗方法：BH4 缺乏症患儿只能通过补充BH4及神经递质前体进行治疗，单纯的特殊饮食控制疗法对这类患儿无效。
4 .三者的区别与联系
尿黑酸尿症、苯丙酮尿症和BH4缺乏症都是最常见的氨基酸代谢遗传性疾病之一，均为常染色体单基因隐性遗传病，其症状表现均与尿液有关，但病因和危害则有所不同[7-8]。概括而言，其主要区别在于：①致病遗传机制不同：尿黑酸尿症病因是缺乏降解途径的尿黑酸氧化酶而导致尿中尿黑酸的积累所致;苯丙酮尿症患者病因是因合成途径的丙氨酸羟化酶缺乏或活性减低，导致大量苯丙氨酸因不能正常生成酪氨酸而脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出所致;而BH4缺乏症患儿由于缺乏苯丙氨酸羟化酶辅助因子BH4 ，导致血苯丙氨酸浓度异常增高而致。②主要危害不同：尿黑酸尿症主要引起脊柱和关节病变，不会造成对神经系统的伤害;BH4缺乏症主要导致患者神经系统损害，并伴随湿疹、鼠尿味等症状。而苯丙酮尿症症状遍及神经系统、外貌及排泄系统等(详情见本文1.1)，且不同患者症状不一。③尿液表现不同：尿黑酸尿症患者尿液症状为黑色而无异味，而苯丙酮尿症和BH4缺乏症尿液症状均表现为鼠尿味而颜色正常。结合以上所列知识，我们一定要会区别之，尤其是苯丙酮尿症和BH4缺乏症两种极易混淆的代谢遗传病。
作者简介：南平(1979-)，河南淮阳人，女，副教授，博士，研究方向：分子遗传毒理学。
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