摘要：目的通過515例超声示胎儿异常产前遗传学分析，探讨妊娠期胎儿不同种类的结构畸形及其与染色体异常的关系，为临床提供更有价值的遗传咨询。方法收集2017年1月～2019年4月因超声提示胎儿异常于我院行胎儿染色体产前诊断的515例孕妇的临床资料，均进行染色体核型分析和染色体拷贝数变异检测，统计各类胎儿异常情况及其在超声异常项目中的核型异常数、拷贝数变异数、染色体异常率。结果515例胎儿超声软指标异常362例，占70.29%，其中鼻骨缺失或发育不良染色体异常率最高，占20.93%。胎儿超声结构异常153例，占29.71%，其中胎儿多发畸形染色体异常率最高，占50.00%，其次为心脏畸形，异常率为18.82%。胎儿染色体核型异常42例，检出率8.16%，其中数目异常32例，结构异常10例。染色体拷贝数变异57例，检出率11.07%。结论妊娠期超声提示胎儿各类畸形及胎儿染色体异常率存在较大差异，分布无规律，在孕妇咨询胎儿染色体异常风险率时，需要综合考虑超声所示胎儿结构畸形及软指标的种类和数量，以提供更有价值的遗传咨询。
关键词：超声；胎儿异常；染色体；拷贝数变异
中图分类号：R714.5；R445文献标识码：ADOI：.1006-1959.2020.11.052
文章编号：1006-1959（2020）11-0161-02
随着科学技术的快速发展，超声检查的应用越来越广泛，其可以检测出不同胎儿异常，包括结构异常和微小异常，后者也被称为超声软指标[1，2]。胎儿超声软指标包括胎儿颈后透明带（NT）、颈后皮褶厚度（NF）、鼻骨缺失或鼻骨发育不良、侧脑室增宽、后颅窝增宽、心内强回声、肠管强回声、肾盂增宽、单脐动脉、长骨短、脉络丛囊肿等。胎儿超声异常中部分是由于染色体核型或基因组拷贝数变异（copynumbervariations，CNV）造成的[3]，需进行胎儿染色体产前诊断，其作为有创性诊断，导致的流产率可达0.5%～1%[4]。孕妇及家属更倾向于非侵入性检查，而超声具有及时、迅速、直观、无创等特点，当超声提示胎儿不同异常时胎儿染色体异常率不同。本研究结合2017年1月～2019年4月我院515例因超声示胎儿异常而行产前诊断孕妇的临床资料，探讨妊娠期胎儿不同种类的结构畸形及其与染色体异常的关系，为临床提供更有价值的遗传咨询
1对象与方法
1.1研究对象收集2017年1月～2019年4月河北医科大学第二医院515例因超声提示胎儿异常行胎儿染色体产前诊断孕妇的临床资料，孕妇年龄20～43岁，平均年龄30岁；孕周19～28周，平均孕周24周。所有孕妇均在知情同意的前提下行超声引导下羊膜腔穿刺术，进行染色体核型分析和染色体拷贝数变异检测。
1.2方法
1.2.1羊膜腔穿刺术所有孕妇均在超声引导下经腹壁抽取羊水30ml（20ml用于羊水细胞培养检测胎儿染色体核型，10ml用于高通量测序检测胎儿染色体拷贝数变异）。
1.2.2胎儿染色体核型检测抽取的20ml羊水分装到2个培养瓶中，在37℃培养箱培养7～9d，制片，染片，上机。每例计数30个分裂相，分析5个分裂相。
1.2.3胎儿染色体拷贝数变异检测首先用10ml羊水提取全基因组DNA，基因組DNA浓度>10ng/Ul。然后构建测序文库，纯化文库DNA浓度不低于25nM/Ul，然后进行测序检测，最后通过生物信息分析软件分析所测数据，检测出染色体拷贝数变异。
1.3观察指标胎儿超声异常中分为2大类，胎儿超声软指标异常：NT、NF、鼻骨缺失或发育不良、其它超声软指标；胎儿超声结构异常：心脏结构畸形、神经系统结构畸形、消化系统结构畸形、泌尿系统结构畸形、呼吸系统结构畸形、骨骼结构畸形、唇腭裂、胎儿水肿、多发畸形。统计各种超声异常的病例数，及在各种超声异常项目中核型异常数，拷贝数变异数及染色体异常率。
1.4统计学方法将数据录入Excel中进行分析，计数资料以（n）进行描述。
2结果
2.1胎儿超声异常情况515例胎儿超声异常中，胎儿超声软指标异常362例，占70.29%。胎儿超声结构异常153例，占29.71%。
2.2胎儿遗传学结果发现胎儿染色体核型异常42例，检出率为8.16%，其中数目异常32例，结构异常10例。染色体拷贝数变异检测出57例，检出率为11.07%。超声软指标中鼻骨缺失或发育不良染色体异常率最高，占20.93%。胎儿结构异常中，胎儿多发畸形染色体的异常率最高，占50%，其次为心脏畸形，占18.82%，见表1。
3讨论
染色体是基因的载体，胎儿染色体异常，可影响胎儿的发育，引起胎儿结构的异常及不同程度的智力低下。确诊染色体病的“金标准”是羊水培养染色体核型分析，但染色体核型分析具有培养周期长，不能检出<5Mb的染色体片段结构异常的缺陷[5]。基于高通量测序技术的拷贝数变异（CNV）检测很大程度上弥补了这一缺陷，但胎儿染色体产前诊断可能会导致流产[4]。超声检查是一种无创、安全的检查方法，可重复性操作，成为筛查胎儿畸形的首要检测方法。本研究中515例超声示胎儿异常中，检出胎儿染色体核型异常42例，检出率8.16%，而检出染色体拷贝数变异57例，检出率为11.07%，较单纯羊水培养检出染色体异常率增加了2.91%。有文献报道[6]，在超声结构异常而核型分析正常时，6%的病例可被检出致病性拷贝数变异。因此在孕妇及其家属同意的条件下，因超声示胎儿异常行羊穿时尽量检测胎儿染色体核型和拷贝数变异两项，以减少染色体异常儿的出生，但如果检出不明意义的拷贝数变异，也会给临床咨询带来困扰和挑战。
超声软指标是指胎儿微小的一过性、非结构改变性异常，可作为判断胎儿是否出现染色体异常的一项危险因素[7]。研究表明[8]，NT增厚、鼻骨缺失与染色体疾病尤其是21-三体综合征密切相关。21三体综合征在临床上表现为特殊面容、眼裂小、眼距宽、伸舌、鼻梁低平，由英国医生LangdonDown首次提出，故也称为Down综合征，是导致胎儿智力低下最常见染色体异常之一。本研究超声软指标中鼻骨缺失或发育不良染色体异常率最高，占20.93%；且胎儿NT染色体异常率为12.35%，胎儿NF染色体异常率为13.33%，而其它超声软指标染色体异常率为3.93%。因此，联合胎儿鼻骨、NT、NF超声检测，当任一项异常时，行产前诊断可以很大程度上减少染色体异常胎儿的出生，提高人口出生质量。
另外，本研究胎儿结构异常中，胎儿多发畸形染色体的异常率最高，占50.00%，其次为心脏畸形，占18.82%；而泌尿系统、骨骼系统、呼吸系统、唇腭裂染色体异常率最低，为0。在心血管畸形中，胎儿染色体异常既有染色体非整倍体异常，又有染色体重排，而在染色体重排中又以DiGeorge综合征（22q11缺失）最为常见。DiGeorge综合征是最常见的染色体微缺失综合征，常规的染色体核型分析难以检测，而基于高通量测序技术的拷贝数变异检测则可以检测。本文中泌尿系统，骨骼系统，呼吸系统，唇腭裂超声结构异常胎儿未检出异常染色体，可能由于标本量较少，也可能由于这些超声结构异常胎儿染色体异常率较低。不同种类的结构畸形，胎儿染色体的异常率不同，且多发畸形染色体异常率高于单发畸形。对于胎儿心脏畸形和多发畸形应高度重视，以免漏诊异常胎儿，给家庭和社会造成负担。在孕妇咨询胎儿染色体异常风险率时，需要考虑超声所示胎儿异常的结构畸形及软指标，尽早发现染色体异常胎儿，提高人口出生质量。
综上所述，妊娠期超声提示胎儿各类畸形及胎儿染色体异常率存在较大差异，分布无规律，在孕妇咨询胎儿染色体异常风险率时，需要综合考虑超声所示胎儿结构畸形及软指标的种类和数量，以提供更有价值的遗传咨询。
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