随着甲肝疫苗、乙肝疫苗的普遍应用，人们生活水平、卫生水平的提高，以及生活方式的改变，儿童肝脏疾病谱发生了明显变化：病毒性肝炎等感染性肝病患儿逐渐减少，非感染性慢性肝病患儿逐渐增多。
十余年来，复旦大学附属儿科医院王建设教授团队专注于遗传性肝病，特别是遗传性胆汁淤积症的研究，在国内率先发现并报道了多种遗传性胆汁淤积症，在国际上首先报道了多种新的基因缺陷类型，并对患儿进行针对性治疗，使许多患儿得以长期无病生存。由王建设教授领衔完成的“遗传性胆汁淤积症临床及基因变异特征研究”项目荣获2017年度上海市科技进步奖三等奖。
什么是胆汁淤积症？导致遗传性胆汁淤积症的“元凶”有哪些？发现致病基因后，能给患儿的治疗带来“光明”吗？且听专家分析。
新生儿在出生后2周内可出现皮肤发黄等症状，之后会慢慢消退，医学上称之为生理性黄疸。如果宝宝出生2周以后，黄疸仍然没有消退，或者退而复现，家长就要提高警惕，及时带宝宝去医院就诊，让其接受相关检查，排除病理性黄疸的可能。胆汁淤积是导致新生儿病理性黄疸的最常见原因。据国外文献报道，婴儿胆汁淤积的发生率为1/2500～1/5000；我国缺乏相应的流行病学资料，但研究者普遍认为其发生率明显高于西方国家。
胆汁淤积是原本应该通过胆道系统排入肠道的胆红素、胆汁酸等物质蓄积在体内所致，临床表现为黄疸、胆红素或（和）胆汁酸升高。胆汁淤积性肝病是以ALP（碱性磷酸酶）或GGT（y-谷氨酰转肽酶）升高为主的肝损伤，最终可发展为胆汁淤积症。
在儿童肝病中，婴儿期胆汁淤积症是导致患儿需要肝移植，甚至死亡的主要疾病。遗传因素是引起婴儿期胆汁淤积症的重要原因，也是成人期肝病不可忽视的重要原因。王建设教授介绍，在婴儿胆汁淤积症的病因中，胆道闭锁约占1/3，存在明确基因缺陷的约占1/3，不明原因的约占1/3；根据是否伴有血GGT升高，胆汁淤积症又分为低GGT型和高GGT型，低GGT型几乎都存在基因缺陷，高GGT型中也有部分由遗传因素引起；遗传性胆汁淤积症多为单基因遗传病，致病基因数量众多、功能复杂，涉及胆固醇和胆汁酸合成、转运、代谢等多个方面，明确致病基因后的个性化管理可以显著改善患者预后。
聚焦基因突变，发现多种遗传性胆汁淤积症
随着分子生物学的发展，越来越多的遗传性胆汁淤积症及其相关基因缺陷被发现和认识。自2003年开始，王建设教授团队即开展已知遗传性胆汁淤积症的诊断和治疗，在国内率先诊断并报道了一系列遗传性胆汁淤积症。在此基础上，他们还聚焦发现新致病基因的研究，在国际上首先报道了一些疾病新表型，使我国婴儿期胆汁淤积症的诊断和治疗达到国际先进水平。
2007年，王建设教授团队在国内首先报道Alagille综合征病例系列，并提示Alagille综合征是我国婴儿期慢性胆汁淤积症的重要原因。2012年，他们又在国内首先报道针对Alagille综合征病例JAGl基因的检测，并对其基因突变谱和特征进行了分析。2014年，该团队在国内首次报道了2例ARC综合征（关节挛缩一肾功能损害一胆汁淤积综合征）。
进行性家族性肝内胆汁淤积症（FPIC）是一组常染色体隐l生遗传病，根据致病基因的不同，目前分为1～6型。其中，ATP881基因缺陷引起的PFIC1型和ABCBll基因缺陷引起的PFIC2型约占2/3。2010年，王建设教授团队通过检测ATP881基因，在国内首次确诊并报道PFIC1型病例系列，并与PFIC2型进行比较，发现肝脏组织学检查对鉴别诊断很有帮助。同年，该团队在国内首次报道PFIC2型病例系列，并指出ABCBll基因变异在中国患儿中发挥重要作用，且基因变异类型多样，基因突变谱和其他地区不同。2012年，该团队在国内首次确诊并报道3例PFIC3型患者。2017年，王建设教授团队鉴定了MY05B基因缺陷引起的低GGT胆汁淤积症谱系，被国际公认为PFIC6型。其后，该团队又在国际上首次发现了USP53缺陷病。他们从百余例遗传性低GGT胆汁淤积症病例中，筛选出44例遗传学病因不明的患儿，进行“全外显子组”测序，最终发现5个患儿存在USP53基因纯合或复合杂合“双突变”现象。这5名患儿的父母没有胆汁淤积症，但各携带了1个突变基因，并遗传给了患儿；患儿的其他健康兄弟姐妹只携带1个或没有携带该突变基因。在随后的临床工作中，该团队又陆续确诊了2例USP53缺陷病患儿。
明确诊断，为治疗和再生育指引方向
王建设教授团队的研究大大提高了对遗传性胆汁淤积症的认识，有助于儿童各种类型胆汁淤积症的早期发现、早期诊断和早期治疗。十几年来，他们诊治了几千例胆汁淤积症患儿。
王建设教授指出，虽然部分胆汁淤积症没有很好的治疗方法，但是明确诊断仍然意义重大，可以为患儿的治疗和患儿家庭的再生育指引方向。
首先，不同基因缺陷所致的胆汁淤积症的特点不同，治疗方法也不同。比如：胆汁酸合成缺陷患儿使用鹅去氧胆酸治疗既简单又有效，王建设教授团队于2011年确诊并报道了国内首例胆汁酸合成缺陷1型患儿，2012年在国内首先报道了2例胆汁酸合成缺陷2型患儿，采用鹅去氧胆酸治疗后，患儿的临床症状完全缓解，获得长期无病生存；该团队在国际上首次报道FPIC1型患儿可伴有甲状腺功能减退，提示应评估患儿甲状腺功能，并给予针对性治疗；Citrin蛋白缺陷（SLC25A13基因突变引起）导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是一种自限性疾病，通过饮食控制（如去乳糖饮食、补充富含中链脂肪酸食品和脂溶性维生素等）及對症治疗，多数患儿的症状可在1岁内消失；等等。
其次，终末期遗传性胆汁淤积症患儿接受肝移植手术以后，疗效差异很大，而明确病因有助于预测肝移植的效果。比如：PFIC2型患儿无肝外长期病变，且肝癌发生率高，肝移植效果好；PFIC1型患儿常伴有肝外表现，肝移植后并不能改善肝外病变，且患儿常发生胆汁性腹泻（肠道不耐受），移植的肝脏很快会发生脂肪肝，若能在肝移植后进行胆汁转流术，则有助于预防或减轻腹泻。
此外，明确诊断对生育过遗传性胆汁淤积症患儿的家庭而言，也十分重要。若患儿父母有再生育计划，可借助产前诊断、第三代试管婴儿等技术，避免“重蹈覆辙”，生育一个健康的孩子。
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