肌张力障碍(dystonia)是一类病理生理复杂、机制未明的运动障碍性疾病，包括扭转痉挛、眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性斜颈、痉挛性构音障碍、书写痉挛等。临床症状以肌肉不自主收缩为特征，常导致扭转、重复性运动或异常姿势[1]。可根据其发病原因分为原发性和继发性。原发性肌张力障碍通常为单基因遗传病，以常染色体显性遗传伴不同外显率为主，无明确的神经病理改变;继发性肌张力障碍是已知其他神经系统疾病或损伤的种临床症状，病因多样，如颅脑创伤、颅内感染或接触某些药物、化学毒物等。几乎所有的原发性肌张力障碍及某些继发性肌张力障碍均存在基因学基础[2-3]。近年来，遗传学技术的快速发展不断揭示出各种肌张力障碍潜在的基因学异常，迄今已经报道20余种以DYT1~25基因型命名、与肌张力障碍发病相关的基因学异常，还有许多以肌张力障碍及其他神经病学特征为表现但未命名为DYT基因型的遗传病。这是过去10年肌张力障碍研究领域最为卓著的成就(表1)。笔者仅对原发性肌张力障碍常见临床类型的相关基因学研究进展进行概述。
一、早发型扭转型肌张力障碍(DYT1/TOR1A基因)
1.基因型与临床表型1911年Oppenheim首次
报告DYT1基因型肌张力障碍，又称Oppenheim肌张力障碍。主要表现为原发性早发型扭转痉挛，从一个肢体发病(通常为下肢），数年内逐渐进展至躯干及其他肢体。DYT1基因型肌张力障碍以犹太人种发病率最高，为1A6000~1/20000，非犹太人种发病率约为1/20万。1997年，Ozelius等w将DYT1基因型肌张力障碍致病基因定位于9q34.11的TOR1A基因，外显率约为30%。TOR1A基因含5个外显子，编码TorsinA蛋白，其突变形式较为单一，主要为第5外显子鸟嘌呤-腺嘌呤-鸟嘌呤三核苷酸片段(c.904_906delGAG)缺失M。目前已有较多关于TOR1A基因突变率的流行病学报道，我国原发性肌张力障碍人群TOR1A基因突变率约为2.70%。除GAG缺失外，尚有少数其他类型的基因突变。31^等[10]在1例儿童期发病、表现为严重的全身肌肉受累的女性患儿的基因学检测中发现第5外显子错义突变(c.863G>A)，导致精氨酸突变为谷氨酸。
发现1例累及咀嚼肌和面肌的晚发型肌张力障碍患者TOR1A基因突变（c.613T>A，p.F205I)，但是由于该例患者长期服用抗精神病药物，其基因突变的致病性尚不能确定。另有在正常人群中发现934_937delAGAG突变的报道。随着分子学诊断技术的发展及临床应用的推广，在部分晚发型局灶型、节段型和多灶型肌张力障碍患者中也发现TOR1A基因突变，表明其临床表型存在相当大的差异性。
A蛋白TorsinA由332个氨基酸组成，属于ATP酶AAA+超家族成员，是位于内质网膜上的一种分子伴侣蛋白，参与蛋白质折叠、降解、膜转运、囊泡融合等多种生物学过程。这种作用在生长发育期尤为重要，可能参与细胞骨架成分的形成。TorsinA蛋白分布于神经元细胞核周围和轴 突、树突的远端，在人体发育的不同阶段表达水平不同，以出生前和出生后早期表达水平最高;出生后第2周，TorsinA蛋白在小脑皮质和纹状体胆碱能神经元中呈现高表达，此时正是这些区域神经元树突的形成阶段。TorsinA蛋白过表达可以抑制a-突触共核蛋白（a-Syn)在神经胶质细胞中的聚集，同时还能够通过泛素-蛋白酶体系统加速s-肌糖(s-sarcoglycan,-种肌张力障碍相关蛋白）的清除。TOR1A基因编码区三联密码子GAG的缺失导致TorsinA蛋白的羧基末端(C末端)302/303位点谷氨酸缺失，而此谷氨酸残基在TorsinA蛋白功能中发挥重要作用。TOR1A基因敲除小鼠呈现细胞核膜超微结构异常。
二、低语性发声困难(DY74/TUBB4a基因）
Parker最早于1985年描述一常染色体显性遗传、表现为低语性发声困难（whisperingdysphonia)和全身型肌张力障碍的家系，并将其命名为DYT4基因型肌张力障碍。2012年，Hersheson等通过对该病家系进行连锁分析和外显子测序将其致病基因定位于19p13.12~13的TUBB4基因。DYT4基因型肌张力障碍主要表现为低语性发声困难、全身型肌张力障碍和特征性“木马样(hobbyhorse)”共济失调步态。
三、多巴反应性肌张力障碍(DYT5/GCH1基因）
1976年，Segawa等[20]描述1例症状呈现日间波动的肌张力障碍患儿。该例患儿早晨基本无症状，而以傍晚、晚间和夜间症状明显。由于对左旋多巴治疗反应极佳，故被命名为多巴反应性肌张力障碍(DRD)。该病多于儿童或青少年期发病，临床主要表现为肌张力障碍和帕金森综合征，症状呈日间波动。临床上需与脑瘫、青少年型帕金森病、酪氨酸羟化酶(TH)或四氢生物蝶呤(BH4)缺乏导致的多巴反应性肌张力障碍等疾病相鉴别。
1993年，Nygaard等将多巴反应性肌张力障碍的致病基因定位于第14号染色体长臂；1994年，Ichinose等证实其突变基因为三磷酸鸟苷环化水解酶1(GCH1)基因，共包含6个外显子、编码750个氨基酸。截至2006年，发现的基因突变形式有多种，包括错义突变、无义突变、插人突变、片段缺失等80余种。根据Furukawa[24]报告，超过85%的独立突变形式出现在GCH1基因编码区和结合区。有50%~60%的典型多巴反应性肌张力障碍患者可以检测到基因突变，约40%的家系无编码区和结合区的突变，但存在生化检测异常。GCH1基因编码GCH1蛋白，该酶是四氢生物蝶呤合成的限速酶，后者是酪氨酸I、苯丙氨酸和色氨酸羟化酶的重要辅助因子。GCH1基因异常可以导致GCH1蛋白数目减少和活性降低，影响四氢生物蝶呤的合成，从而影响酪氨酸和色氨酸羟化酶的活性，进一步导致多巴胺（DA)和5-羟色胺（5-HT)合成障碍。此外，GCH1基因具有极高的自发频率，可用以解释散发性多巴反应性肌张力障碍的发病。
四、混合型肌张力障碍(DYm/THAPI基因）
最早由Almasy等[25]报告出现在一Amish-Mennonite家系中，连锁分析将其定位于8p21~q22。2009年，Fuchs等[26]将致病基因定位于死亡相关蛋白1(THAP1)基因，并命名为DYT6基因型肌张力障碍，呈常染色体显性遗传，位于8p11.21，含3个外显子，编码THAP1蛋白，外显率约为60%。除脑组织外，在其他组织也有表达，包括血液系统、肝脏、肾脏、骨骼肌、甲状腺和前列腺。
与TOR1A基因突变不同，THAP1基因突变形式呈多样化，可位于基因的任何位点，包括点突变、移码框架突变和剪接突变等。临床上，DYT6基因型肌张力障碍主要表现为颅颈段受累，于儿童或青少年期发病，可逐渐进展至肢体，亦可在相当长时间内病情稳定?。国内外相继有多所研究机构对其基因突变率和突变类型进行研究，但各研究报道的结果不尽一致。我国原发性肌张力障碍人群中THAP1基因突变率约为1.80%。
THAP1蛋白在细胞增殖和pRb/E2F细胞循环路径的转录调节中发挥重要作用[31]。该蛋白共包括213个氨基酸残基，分为THAP结构域和非结构域，前者具有非典型的锌指结构（zincfingerdomains)，可与DNA相结合;后者包括低复杂性富含脯氨酸结构域、双极定位信号结构域和卷曲螺旋结构域。THAP1蛋白的功能区位于THAP结构域，具有特异性DNA结合功能，非THAP结构域可能在蛋白质相互作用的调节及THAP1二聚体形成方面起辅助作用。
五、发作性运动诱发性运动障碍(DYT10/PRRT2基因）
PRRT2为发作性运动诱发性运动障碍(PKD)的致病基因。该型为临床较为少见的肌张力障碍类型，儿童或青少年期发病，每次发作时间短暂，持续数秒至数分钟不等，由突然运动诱发，每日可发作数十次甚至上百次，间歇期正常，对小剂量卡马西平疗效甚好。最初由Valente等[34]通过对一印度家系进行连锁分析后，将其可能的致病区域定位于16q13~q22.1。2011年，Chen等发现PRRT2基因突变与发作性运动诱发性运动障碍相关。PRRT2基因位于16p11.2，含4个外显子，编码PRRT2蛋白，该蛋白含有340个氨基酸和2个跨膜结构域。PRRT2基因在神经系统发育阶段表达活跃，截短突变可导致PRRT2蛋白功能异常[35]。随着对PRRT2基因研究的深人，发现了更多的基因突变形式，包括截短突变（c.514_517delTCTG，172Argfs*3;c.649dupC，217Profs*8;c.972delA，325Serfs*12)i，错义突变（c.796C>T，p.R266W;c.913G>A，p.G305R)等[3637]。PRRT2基因突变的临床表现除典型的发作性运动诱发性运动障碍外，还可能包括婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA)和发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)。
六、肌阵挛-肌张力障碍综合征(DY771/SGCE基因)
s-肌糖(SGCE)基因定位于7q21.3,编码s-肌糖，该基因突变可以导致肌阵挛-肌张力障碍综合征(MDS)。肌阵挛-肌张力障碍综合征是临床罕见的常染色体显性遗传性疾病，儿童和青少年期发病，临床主要表现为肌阵挛、肌张力障碍和精神症状。几乎所有患者均有肌阵挛症状与体征，以躯干和上肢受累多见，对酒精反应良好;有50%~60%的患者有肌张力障碍表现，主要表现为痉挛性斜颈和书写痉挛。极少数患者，肌张力障碍可以是唯一表现，影像学检查可见脑代谢改变[42-43]，仅有30%~40%的患者SGCE基因突变检测阳性[44]。SGCE基因的典型特征为母本印迹（maternallyimprint)，即来源于母亲的等位基因不表达或呈低表达。SGCE基因突变形式多种多样，包括无义突变、错义突变、插人突变和缺失突变等。
在肌纤维中，肌糖(sarcoglycan)参与跨膜蛋白抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(DGC)的形成，维持细胞膜稳定。肌纤维中s-肌糖表达水平于出生后达到高峰。s-肌糖在脑组织中也有表达，以小脑皮质表达水平最高[45]，且存在特异性单体，分布于小脑齿状核的浦肯野细胞中[46]。在神经元中，抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物可能参与Y-氨基丁酸(GABA)能突触的聚集和稳定。
七、快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征(DY772M7P1A3基因）
快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征(RDP)呈常染色体显性遗传，由ATP1A3基因突变所致。据文献报道，其发病年龄为4~55岁，多见于青少年和青年，呈急性(数小时内）或亚急性(数天或数周）发病，其后症状相对稳定。患者可同时存在帕金森病症状和肌张力障碍表现，但鲜见4种典型帕金森病症状(静止性震颤、运动迟缓、僵硬、步态异常）；肌张力障碍主要是头-体-尾（即面部-上肢-躯干)的发展过程，延髓受累明显，常伴吞咽困难和构音障碍，下肢受累程度较轻[3]。致病基因ATP1A3定位于19q13，包含23个外显子，编码Na+-K+-ATP酶，突变可导致Na+-K+-ATP酶对细胞质中钠离子亲和力下降，影响细胞内外离子转运。有研究显示，ATP1A3基因突变主要发生于外显子8,14,15,17,20和23。但该综合征具有遗传异质性，并非具有临床表现的患者都能检测到ATP1A3基因异常。
八、成人起病的痉挛性斜颈(DYT23/C/Z1基因）
2012年，Xiao等[48]对一成人起病的痉挛性斜颈家系研究发现，CIP1相互作用锌指蛋白1(C/Z1)可能是其致病基因，定位于第9号染色体，含17个外显子，编码CIZ1蛋白。该蛋白在脑组织中表达，参与DNA合成及细胞周期调控。有研究发现，该家系C/Z1基因突变位于第7外显子（c.790A>G，p.S264G)，该基因突变可影响CIZ1蛋白的剪接，从而影响其功能。另对308例痉挛性斜颈患者进行的基因学检测发现，存在2个错义突变，即p.P47S和p.R672M。
九、颅颈段肌张力障碍(DYT24/ANO3基因）
2012年，Charlesworth等[49]米用连锁分析和全外显子测序相结合的方法对英国一常染色体显性遗传性颅颈段肌张力障碍家系进行遗传学分析，发现ANO3可能是其致病基因，故命名为DYT24基因型肌张力障碍。ANO3基因定位于11p14.2,共包含27个外显子。该研究发现6个基因突变:其中该家系发现2个错义突变（c.1480A>T，494Trp;c.1470G>C，490Cys)，另在188例无家族史的散发性患者中发现4个基因突变，分别为c.161C>T，54Ile;c.2053A>G，685Gly;c.2586G>T，862Asn;5'UTR区c.-190C>T。
ANO3基因编码钙离子门控氯离子通道，ANO3mRNA表达水平以纹状体最高，相当于额叶皮质的5.30倍，小脑的70倍?。ANO3基因异常可影响内质网相关性钙离子门控氯离子通道，从而导致疾病发生。经研究显示基因突变患者(c.1470G>C，490Cys)皮肤纤维母细胞存在内质网相关性钙离子信号异常，与正常对照组相比，患者细胞中ATP诱导的钙离子信号明显降低。
十、原发性扭转型肌张力障碍(DYT25/GNAL基因）
2013年，Fuchs等[51]通过对两个原发性扭转型肌张力障碍家系进行全外显子测序，将其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.22~p11.21，共12个外显子，编码兴奋性G蛋白a亚单位。脑组织中的主要兴奋性G蛋白亚单位是Gas，而在纹状体棘状神经元(MSNs)中Gaolf取代了Gas。Gaolf与直接通路中的多巴胺D1受体及间接通路中的腺苷A2A受体相结合，激活5型腺苷酸环化酶。GNAL基因突变可导致Gaolf亚单位合成受阻，出现功能障碍。
上述两个家系中分别存在GNAL基因无义突变(293*)和错义突变（137Met)。另对39个原发性扭转型肌张力障碍家系进行基因学检测发现，6个家系（15.38%，均为具有欧洲血统的白种人）存在异常，包括无义突变(21*)、移码突变(95fe*110和198fe*210)、错义突变（155Lys)、框内缺失（102_Val104del)及剪接异常(c.274-5T>C)。另有研究发现4例GNAL基因突变的家族性肌张力障碍患者。
GNAL基因突变患者平均发病年龄为31.32岁(7~54岁），约82%的患者以斜颈发病，逐渐进展至身体其他部位，46%表现为局灶型肌张力障碍，57%为颅颈段受累，44%存在言语异常。与THAP1基因突变的临床表现不同，GNAL基因突变患者无上肢发病，随着病情的进展仅有32%的患者累及上肢。
近年来，肌张力障碍遗传学基础研究的进展，极大地丰富和提升了对肌张力障碍病因、发病机制的认识水平，亦开启了这一领域中更多的分子生物学研究，以及基于基因和蛋白质水平的更为深人的临床病因学分型。随着越来越多致病基因或易感基因的定位、发病机制的逐步阐明，临床医师势必能够利用这些信息更好地发现每种遗传类型的临床特征，从而进行更有效的治疗。
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