骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)是一组以造血细胞增殖分化异常并有高风险转化为急性髓系白血病为主要特征的造血干/祖细胞恶性克隆性病。MDS有高度的异质性,在初发的MDS患者中，约有50%的患者具有染色体异常；继发的MDS患者中95%以上具有染色体异常。近年来细胞遗传学检测在MDS研究中的重要性不断升高，得益于国际多中心的合作，使得大样本研究MDS成为可能,MDS的细胞遗传学特征及不同细胞遗传学类型尤其是某些少见类型对于MDS预后意义逐步得到明确。与此同时,在MDS进程中细胞遗传学的进化意义得到了初步研究。此外，随着单核苷酸多态性核型分析（SNP~A)及比较基因组杂交核型分析（aCGH)技术的运用，MDS的检出率〔主要是对于间期细胞遗传学（MC)方法检查为正常核型患者的异常检出〕得到进一步提高，这对于MDS的诊断、治疗及预后无疑将会带来重大影响。
基于MC法的MDS细胞遗传学检测的研究进展
染色体危度分层系统
细胞遗传学分析对于MDS有独立预后价值，1997年IPSS国际预后系统是染色体、外周血细胞及骨髓原始细胞计数共同构成，但是在IPSS中有两个问题:一是有明确预后意义的染色体异常种类太少,只有预后好的正常核型,20q、5q~、Y及预后差的7号异常、复杂核型,而其它核型数量众多、种类繁杂的细胞遗传学异常被笼统归入到了预后中等的一组，而这些归属于中危组的染色体异常是未被统计学证实的；二是许多血液学专家认为，IPSS预后积分系统中染色体的地位过轻。如Haase1认为，在IPSS系统中预后好的染色体与原始细胞<5%都积0分，预后中等的染色体和原始细胞为5%-10%的同积0.5分,预后差的染色体积1.0分,11%-20%的原始细胞积到1.5分，21%-30%的原始细胞积到2.0分。然而伴有原始细胞计数达21%-30%患者的中位生存期为11.7个月，和伴有预后差的细胞遗传学异常相当（其中位生存期为11个月），所以细胞遗传学在IPSS积分系统中的地位明显被弱化了。根据德国、澳大利亚、西班牙等MDS中心的大量细胞遗传学资料，1286名患者只是接受了支持治疗，由于样本量大，且有大量患者只接受支持治疗，能反映MDS的自然病程，Haase等0提出了令人十分信服的染色体危度分层系统。在其预后系统中（表1)可以发现很多不同于IPSS的预后信息：首先，危度组被分为4组，不同于IPSS的3组;第二，明确预后意义的染色体内容多，不仅包括了常见的正常核型，20q-.5q-.-Y,7号异常、复杂核型等核型,也包括其它较少见的类型。例如预后好的染色体除了IPSS中的正常核型、20q-,5q-及-Y之外，12p-、11q-、+21、11(q23))及任何包括5q^的异常也被证明是预后良好的。第三，对于某些具体核型的预后信息与IPSS不同，在危度分层系统中，7号染色体异常被划分到中危2组中，高危组的内容是大于3种染色体异常，这和IPSS中高危组的内容是不同的。另外,对于临床十分常见的三体8,在新系统中被划分为中危1组，预后较好。总之，新系统对于MDS的预后能给出更为详细准确的预后信息，同时对于治疗也具有指导意义。
此外，Pozdnyakova等13报告了1029例原发性MDS患者的预后情况,得出了不同于IPSS的一些细胞遗传学信息。该研究的主要内容包括:按照IPSS的关于细胞遗传学中等预后的定义,发现该部分患者中位生存期从10个月到69个月不等，充分证明了IPSS系统关于中危染色体的定义是需要进一步改进的;7q^的预后较-7为好，中危生存期分别为26个月与8.5个月，二者具有统计学差异;12p-与11q-预后好，这与Haase的危度分层系统一致;3q异常及三体19预后较差，这不同于Haase的结论；i(17q)与+11预后偏差；der(1;7)被证明预后较好，中位生存期为45.5个月。需要指出的是，上述所观察的结果可能受药物治疗的影响，因为其中有部分患者接受了三氧化二砷，沙利度胺或者剌激因子的治疗，而这些药物有可能改变MDS的自然病程,所以这些结论要谨慎对待。
中国MDS患者细胞遗传学特征与西方的异同由于人种和地域的差异,亚洲人与西方MDS患者具有不同的遗传学及预后特征，其不同之处首先表现在MDS的细胞遗传学构成上。麻柔等[4报告,MDS发生频率较高的染色体畸变率依次为：+8,40/20q--7/7q--5/5q-,-y,+9及复杂改变。
报告了283例MDS患者的染色体核型分析,发生频率依次为+8,-20/20q-,-Y,异位型,-7及7q-,+9,5q-。Wang等^报告了483例中国成人原发MDS的畸变率从高到低依次为：+8、20q^J/7q、5q-。而西方最常见的染色体异常为5q-a’3,占到整个MDS病例的20%-30%。由于细胞遗传学的构成不同，常用的预后系统如IPSS是否适合中国人是需要验证的，因为在很多预后系统中，细胞遗传学都是重要的组成部分。Wang等0回顾性地分析了435例中国成人原发MDS,同时评估了WHO分类模式及6个预后积分系统的预后价值,得出如下结论:在预后生存方面，包括IPSS在内的5个积分系统被证明具有统计学差异，但是WPSS不适合预测生存。在预测白血病转化方面,IPSS被证明是不合适的，西班牙积分系统最适合中国MDS患者的白血病转化预测。在运用WHO分类模式预测预后生存时,在RA或RARS与RCMD之间未见到统计学差异。结合国内运用预后系统的实际情况,IPSS积分系统用来预测MDS患者生存是可信的，根据IPSS对于染色体危度的定义，预后好的染色体组其中位生存期为37.2个月，中危组为26.1个月，预后差的染色体组为9.7个月。另外，虽然WHO的分类本身具有预后意义,但是在预测RA或RARS与RCMD预后时需要注意，因为在中国RA或RARS与RCMD患者的生存预后之间未见到统计学差异。
MDS出现遗传学变化的预后意义目前,关于MDS患者在诊断后出现细胞遗传学变化的发生率及其对于疾病的预后意义研究较少。Ber-nasconi等&]追踪了153例MDS患者在疾病发展过程中的染色体变化（chromosomeexchange,CE)情况,在经过长达45.2个月中位随访期期间，30.7%的患者出现了CE,其中有26.1%的患者在疾病进展之前出现了CE。出现CE的患者死亡率及疾病进展风险较未出现CE的患者分别高7倍和36倍,并且对于总体生存率的影响具有统计学差异。Wang等8对85例中国成人原发性MDS患者进行了染色体的复查，结果18例（21.2%)患者在随访期间出现了额外的染色体异常（11例）或原来为正常核型者变为异常核型(7例），在25.1个月中位随访期结束后出现CE的18例患者中的12例死亡。另外,85例患者的中位生存期为33.1个月，出现CE的MDS患者的中位生存期为25.8个月，而没有遗传学变化的患者其中位生存期为45.4个月，其差别具有统计学差异,并且有遗传学变化患者的疾病进展风险也高于没有出现CE患者。
基于SNP^A或aCGH法的MDS遗传学的研究进展
常规MC法、SNP^A、aCGH三者优缺点的比较运用常规MC法检测MDS的细胞遗传学异常率只有50%左右，在实际的临床工作中，大约50%的MDS患者为"正常核型",MC法对于这部分患者，尤其是低危MDS患者的诊断、治疗、预后常会有_定的困难。所以提高这部分MDS患者的遗传学异常检出率就显得十分重要。Tiu等B]推定，MDS的细胞遗传学低检出率是由于MC方法的局限性所致，比如分辨率低、依赖于分裂相细胞、不能检出单亲二倍体（UPD)等。与传统MC方法相比，SNP4及aCGH技术则具有很多优势，且能克服MC方法的很多缺陷（表2),因而得到越来越多的关注与研究。
SNP-A联合MC法对于MDS遗传学检出率的提高及其预后分层的影响
SNP联合MC法能够做到优势互补,Tiu等M认为SNP-A能够补充MC,提高MDS及其他髓系恶性血液病的诊断及预后水平，并且对于指导治疗也有意义。为了验证上述观点,他们选取了430例患者，其中MDS250例，MDS/MPD95例，继发于MDS的AML85例，分别做常规MC、SNP-A分析。结果表明,SNP4联合MC较单纯MC法有更高的遗传学异常检出率（74%vs44%,P<0.0001)。Thiel等根据SNP检出的新染色体异常具有独立的预后意义,提出了新的MDS预后分组（表3),提高了MDS预后的精确性。早前Gondek等&2的研究结果也揭示SNP4对于MDS遗传学的研究价值，他们运用SNP-A分析了174例患者（其中MDS94例，MDS/MPD47例，继发于MDS的AML33例），发现78%的MDS患者有染色体异常，而MC法检出率只有58%;同时,对MC正常的患者分为2组,1组为MC和SNP4检测结果均正常，另1组为MC检测结果正常,而SNP4检测结果异常。2组生存期分别为39个月和16个月，差别具有统计学差异。这证明了通过SNP4发现的新的染色体核型异常有更差的预后。与Tiu及Gondek的研究相比，Heinrichs13等则认为,SNP对于MDS的检出率并不高。在对33例经MC检查为"正常核型"MDS患者的SNP分析发现,只有5(15%)例患者检测到了异常，包括4例患者有UPD和1例患者有3个单独的"微缺失",有3个UPD分别涉及到3q、4q、17p,另外有2例患者涉及到7q染色体,按IPSS积0分,都属于低危，但是临床随访发现,这2例患者分别在10个月、12个月后死亡,进展十分迅速，伴有7qUPD的MDS患者是否和7q-/j-样同属于高危MDS则需要进一步大样本的验证。aCGH在MDS遗传学检测中的应用及其对于MDS预后分层的意义
StarczynowskiM等运用aCGH分析了25例伴有"正常核型"的MDS患者，并根据检测结果把患者分为2组,1组患者具有大于3Mb的总基因异常，另1组则小于或者等于3Mb总基因异常。结果发现，前组患者的生存期短于后组，且差别具有统计学差异。Thiel等对125例经MC法检查为正常核型的MDS患者进行CGH分析。结果发现，有42例(39%)患者的染色体存在非平衡异常，这些患者和其余患者相比具有更差的预后（26个月vs57个月，p=0.002)。在这42例患者中，有8例患者的异常涉及到4q、5q、7q和21q,这些异常染色体的预后意义不明，另外的34例患者则为个体拷贝数异常。Praulich等的研究也显示，运用aCGH能检测出低频率的隐性染色体异常，这对于MDS的诊断及预后将会带来重大影响。
小结
细胞遗传学分析对于MDS的诊断及预后有着重要的价值。目前,基于MC的MDS细胞遗传学研究已取得了很大的进展，这主要得益于国际多中心的合作,使得很多少见类型染色体异常的预后意义得以明确，当然仍然存在某些不明预后意义的染色体异常。基于MC法的MDS细胞遗传学异常率在50%左右，已很难再有进一步的提高，因而寻求新的方法来提高检出MDS遗传学的异常率对于伴有"正常核型"的MDS在诊断及预后方面显得十分重要,SNP-A和CGH在探索MDS的遗传学方面已取得了可喜的进步,初步揭示了其蕴藏的巨大价值,但是目前这种研究还处于初步阶段,且有很多问题未得到解决，比如SNP4对于MDS遗传学异常检测率的报道差
别十分大,针对此,Heinrichs等M提出要警惕SNP的假阳性问题。相信这些问题在不久将会得到逐步解决,而随着对于MDS遗传学的不断研究,MDS的发病机理、诊断及治疗都将会有新的突破！
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