摘 要：目的：观察大剂量静注人免疫球蛋白治疗手足口病脑炎疗效。方法：选择住院180例重症手足口病患儿，随机分成两组，治疗组120例使用大剂量静注人免疫球蛋白；对照组60例未使用。结果：两组疗效比较，治疗组显效率(62.5%)、总有效率(95.0%)均明显优于对照组(分别为42.5%,70.5%)，差异有统计学意义(P<0.01)；两组总病程、肌阵挛好转时间比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组总热程、用药后热程、肌阵挛好转时间比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论：大剂量静注人免疫球蛋白治疗手足口病疗效显著，预后良好，能缩短疗程，降低转为危重症病例发生率，未见明显不良反应。
关键词：手足口病 大剂量静注免疫球蛋白 儿童
手足口病是由肠道病毒感染引起的一种急性传染性疾病，近年发病率逐年上升，多发生于学龄前儿童，尤以1～5岁婴幼儿最多，临床症状主要表现为发热、疱疹性口腔炎，手、足、臀部可发生暗红色丘疹或疱疹，重症病例可有持续性高热、频繁惊跳、肢体抖动、呕吐及精神差等症状。而EV71感染病例，其感染性强且致病率高，重症病例多，危害性大，能引起严重脑组织损伤，以脑干、延髓最为严重，可致神经源性肺水肿、肺出血、循环衰竭等，病情进展快，病死率高。我院住院部自2010年4月至2011年9月采用大剂量静注人免疫球蛋白治疗重症手足口病180例，现报告如下。?
?1 资料与方法
1.1 临床资料
本文所选病例共180例，均为本院住院治疗病例，临床处于Ⅱ期，其诊断符合手足口病脑炎诊断标准[1]。病例符合以下条件：(1)有流行病学特征，都有手足口病患儿接触史，咽拭子采样EV71-IgM阳性率达92.5%。 (2)持续性发热：体温均>38.5℃，76例为38.5℃至39℃，75例为39℃至40℃，39例为高于40℃，发热时间最长3 天，最短1 天。(3)皮疹主要分布手足掌部，口腔黏膜及舌等部位，部分患儿皮疹不典型。(4)入组病例均出现频繁惊跳、肢体抖动、干恶或呕吐等神经系统症状。(5)未出现神经源性肺水肿、肺出血、循环衰竭等危重症症状。(6)脑电图示慢波活动异常，脑功能受抑制，脑脊液示有核细胞数升高（几十至数百），多以单核细胞为主，糖和氯化物不低，蛋白正常或可轻度升高，T细胞亚群多示有CD3+CD4+/ CD3+CD8+比值下降。将180例患儿采用随机数表分为治疗组和对照组。治疗组120例，年龄1～5岁，男76例，女44例；小于3岁82例，3岁以上38例；对照组60例，年龄1～5岁，男38例，女22例;小于3岁48例，3岁以上12例。两组在性别、年龄、病情严重程度方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。?
1.2?治疗方法?
?两组均给予床边隔离，做好口腔和皮肤护理，防止院内交叉感染，清淡饮食，监测心率、呼吸、血压及末梢血糖。注意患儿有无饮水返呛，末梢循环障碍，眼球活动障碍，口吐粉红色泡沫样痰等异常情况。给予抗病毒、清热解毒治疗，积极脱水降颅内压，小剂量甲强龙抗炎，抑制免疫炎症反应，维持内环境稳定，保护重要脏器和必要的营养支持，有继发感染时给予抗生素治疗，并给予降温，有呕吐者给予西咪替丁保护胃肠黏膜，必要时给予镇静、止惊。治疗组于入院第1 天即开始给予大剂量静注人免疫球蛋白?（邦和药业股份有限公司）1g/kg静滴，1?次/天，先使用1天，观察患儿体温及神经系统症状转归，若体温仍高于38.5℃，肌阵挛症状无好转，可酌情再使用1天，若体温正常或低于38℃，则不必再用，出现脑干脑炎和循环障碍的患儿及时转重症监护室治疗。
1.3 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件包统计分析，计量资料两组之间采用t检验；两个样本率的比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
1.4?疗效评定标准
显效：体温恢复正常，肌阵挛症状消失；有效：体温下降在38 ℃以下，肌阵挛症状好转；无效：体温无明显降低，肌阵挛症状加重，或转为危重症病例。两组均以2 d为1个疗程，1个疗程后判定疗效，其中以发热为主要判定指标。
2.结果
2.1两组发热、肌阵挛消退时间比较
治疗组（IVIG 1g/kg，1日1次静滴，42例使用2天，78例使用1天）热退时间及肌阵挛消失时间明显低于对照组，经比较差异有显著性意义（P＜0.01）。见表1
2.2两组疗效比较
两组有效率比较有显著差异(x2=0.07,p<0.01),见表2
22.3转为危重病例数：治疗组：3例（2.50%），对照组：7例（11.67%），均及时转至重症监护室治疗，治愈出院。
2.4不良反应??治疗过程中治疗组有1例用药时出现恶心、气促症状，暂停用药后恢复正常。?
3?.讨论?
???? 手足口病多由肠道病毒柯萨奇病毒A16及肠道病毒EV71所致，为小儿常见的传染病，可引起幼托机构群体发病，社会危害性大，目前尚无有效手足口病治疗方法，主要是对症、支持疗法为主[2]。?而重症病例多为EV71感染，出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿[3]。
??? 人肠道病毒由消化道进入体内，在局部黏膜或淋巴组织中繁殖，并由局部排出，进入血液循环，通过两次病毒血症，最后进入全身各器官，如中枢神经系统、皮肤黏膜、心脏等处，进一步繁殖并引起病变。亦有学者[4]通过小鼠动物模型提示病毒经骨骼肌、脊髓逆神经轴突转运可能是感染中枢神经系统的重要途径之一。易感者感染EV71后，病毒直接侵犯中枢神经系统以及过激的免疫炎症反应可能为其发病机制［5］，病毒可改变宿主细胞的膜抗原，与宿主细胞的产生交叉反应，致使淋巴细胞识别功能的改变，抑制性T淋巴细胞过度减弱。在脊髓索、脑干、间脑、大脑和小脑的局部组织中，除嗜神经性作用外，还存在广泛的血管周围和实质细胞炎症[6]。
静注人免疫球蛋白（IVIG）是具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白，主要成分IgG。还有少量的IgA，IgM，可溶性CD4，CD8和HLA分子以及某些细胞因子。IgG有两个主要的功能性区域，其中Fab’区是氨基末端区并含有结构性组件（可变区；CDR区），用来识别抗原，Fc区与抗体分子的药物动力学有关［7］，对免疫调制功能起着主要的作用，也是Fcγ受体的多态性的关键因素［8］。成人对肠道病毒普遍易感，多为隐性感染，相应的IVIG制品中含有针对EV71的抗体，能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用（调理作用），与病毒抗原结合使其失去感染宿主细胞的能力（中和病毒），从而阻止了病毒对中枢神经系统直接侵犯［9］。IVIG调制作用主要与免疫细胞表面的Fc受体结合，使FcR失去对前炎症刺激因子的反应，最终阻断靶细胞的免疫激活，抑制免疫反应的发生。IVIG可结合补体，调节机体因免疫介导异常所致的疾病；其本身含有针某些炎症细胞因子、趋化因子的抗体［10-11］，能够迅速下调IL-6和IL-8的产生，有助于预防肺水肿的发生［12］。研究表明，低浓度免疫球蛋白对严重全身感染患儿的T淋巴细胞亚群影响较小，高浓度免疫球蛋白通过影响CD152+，从而影响严重全身感染患儿外周血淋巴细胞活化，减少炎性细胞因子的分泌［13］。鉴于当前重症手足口病的严峻形势，及其发病特点临床进展快，有一定的病死率和致残率，在临床治疗中，大剂量IVIG治疗可迅速提高人体循环中的IgG浓度，直接中和病毒，封闭效应细胞Fc受体，抑制或阻断炎症介质的过度释放，降低白细胞介素-2的作用，并有抑制淋巴细胞增殖、分化及功能，阻止补体介导的免疫损伤，从而在最短的时间内达到抗炎症反应和调节免疫功能的作用［14］。此外，大剂量IVIG能够刺激机体产生抗病毒抗体，进而缓解高病毒血症对机体的损伤，其独特型抗体形成复杂的免疫网络具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用［15］。在1998年中国台湾和2000年澳大利亚的EV71爆发流行中IVIG在治疗EV71感染重症手足口病合并脑干脑炎显示出一定的疗效［16］。在我国的2010年手足口病诊疗指南中，IVIG亦被推荐用于重症感染的支持治疗。
本研究表明，大剂量IVIG治疗手足口病脑炎（EV71），能够缩短平均发热时间，缩短病程，有利于疾病的转归，预后较好。静注人免疫球蛋白不良反应少，治疗显效率及总有效率均明显高于对照组，并降低转为低危重症病例发生率，可作为手足口病脑炎被动免疫和免疫调节的重要手段。其缺点是治疗费用昂贵，且为社会稀缺性资源，应用大剂量IVIG治疗手足口病脑炎时应当注意对症、合理和适时适量用药。故在临床应用中，在用药指针明确的情况下，先给予1g/kg治疗1天，再评估是否再次使用具有现实临床意义。
参考文献
.Acta Paediatr Taiwai，
2001，42(1):5-7.
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