【关键词】 人乳头瘤病毒;宫颈肿瘤;随访研究
【摘要】 目的探讨高危型人乳头瘤病毒(hr-hpv)检测在宫颈癌及其癌前病变随访中的临床意义。方法采用hpv-dna检测(hc-2)、薄层液基细胞学检查(lct)对术后组织病理学确诊为宫颈癌及其癌前病变的174例病人进行追踪随访。结果经规范治疗后随访过程中,术后1、3、10与22月hr-hpv-dna检测预测病变残留或复发的阳性预测值分别为23.9% 30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。宫颈锥切组1、3、10及 22月hpv阴性率分别为65.0%、68.9%、87.2%与86.7%;全子宫切除组1、3、10及 22月hpv阴性率分别为63.2%、70.6%、75.0%与79.4%;广泛子宫切除组1、3、10及 22月hpv阴性率分别为53.0%、71.0%、80.0%与67.0%。结论hr-hpv-dna检测在宫颈癌及宫颈上皮内瘤变治疗后随访中起重要作用。针对不同级别病变采用的手术方式均可有效清除hpv感染，但其转阴需要一定时间。治疗后hr-hpv仍阳性者应及时进行干预，以减少病变复发。
【关键词】 人乳头瘤病毒;宫颈肿瘤;随访研究
[abstract]objectiveto approach the clinical significance of the high-risk human papillomavirus (hr-hpv) in the follow-up of cervical cancer and precancerous sfollow-up using hpv-dna testing (hc-2) and thin-layer liquid-based cytology (lct) on 174 patients,whose postoperative histological diagnosis was cervical cancer or precancerous swith standard treatment, after 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, hr-hpv-dna test results can predict residual or recurrent lesions, and it’s positive predictive value was 23.9%, 30.8%, 55.2%, 45.7%, respectively;the negative predictive values were all 100%. after 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, hpv-negative rates of the patients who had cervical conization were 65.0%,68.9%,87.2%,86.7%,respectively;the rates of the patients who had hysterectomy were 63.2%,70.6%,75.0%,79.4%;and the rates of the patiens who had radical hysterectomy were 53.0%,71.0%,80.0%,67.0%.conclusionhr-hpv-dna detection plays an important role in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia’s follow-up. the surgical modes for different levels of disease can removal hpv infection effectively. however,it perhaps takes some time. after treatment,the hr-hpv-positive patients should been intervened in oder to reduse the residue or recurrence.
[key words]human papillomavirus; uterine cervical neoplasms; follow-up studies
目前根据我国国情，预防宫颈癌最有力的措施是消灭宫颈上皮内瘤样变(cin)。但有研究显示，cin经宫颈锥切术后残留和复发率仍达到3.0%～47.3%[1-2],因此随访监测不可轻视。高危型人乳头瘤病毒(hr-hpv) 生殖道持续感染是引发宫颈癌及其癌前病变的重要病原学因素[3]，但其对病变预后的影响，各文献报道不一。本研究旨在对宫颈癌及cin治疗前后hr-hpv检测结果进行分析，借以评估宫颈病变治疗效果及治疗后病变残留或复发的情况。现将结果报告如下。
1对象与方法
1.1研究对象
2006年9月1日—2007年4月30日，在我院行手术治疗且术后均行严密随访的宫颈癌及cin病人174例，年龄22～56岁，平均43.3岁。所有病人治疗前均行薄层液基细胞学检查(lct)及hr-hpv检测，经规范的治疗后随访中复查lct及hr-hpv，随访时间为术后1、3、10个月，3次结果均正常后则每年随访一次，检测结果异常的病人行阴道镜检查。随访时间最短者2年，最长者2.8年，平均2.3年。
1.2研究方法
1.2.1hr-hpv-dna检测对受检者进行hr-
hpv机会性筛查，以细胞学涂片采样后,采用美国digene公司的第二代杂交捕获试验(hc2ⅱ)的采样工具包从宫颈管采集相应标本,检测目前已知的13种致癌型hpv-dna，检测标本以hpv-dna≥1.0 ng/l为阳性。
1.2.2lct标本均采用autocyte液基薄层制片机(美国tripath imaging公司产品)制片，全自动巴氏染色。按照细胞病理学系统(tbs，2001)标准进行诊断。
1.2.3宫颈病理学检查对因细胞学异常而hpv检测阴性但临床高度怀疑病变或hpv反复阳性的病人行宫颈3、6、9、12点钟及可疑病变处多点活检,对宫颈活检异常者根据宫颈疾病诊治指南进行相应的治疗。所有病理标本由病理科医师进行阅片,以病变程度最重处作出最终的病理诊断。
1.2.4诊断标准连续两次细胞学检查均正常且阴道镜检查无异常即认为无残留或复发，无论hr-hpv-dna检测结果如何;组织学证明存在任何级别的cin均认为存在病变残留或复发[4]。所有肿瘤经根治性手术切除且标本切缘无肿瘤，初次手术1年后又出现肿瘤的，定为术后复发;如果手术后术野内大体肿瘤持续存在或初次手术后1年内局部肿瘤再现的，称为术后肿瘤未控[5]。
2结果
2.1术后hr-hpv-dna检测阳性与阴性预测值
经规范治疗后随访过程中，存在病变残留或复发(宫颈癌为术后未控或复发)者共16例，术后1、3、10与22月hr-hpv-dna检测结果阳性预测值分别为23.9%、30.8%、55.2%与45.7%，阴性预测值均为100%。
2.2术后hr-hpv阳性与病变残留或复发关系
经规范治疗后宫颈癌组与宫颈病变组各8例病变残留、未控或复发。1个月随访时hr-hpv阳性者随访结束后癌前病变残留或复发率为18.2%(8/44)，宫颈癌未控或复发率为34.8%(8/23);3个月时分别为21.1%(8/38)、57.1%(8/14);10个月时分别为42.1%(8/19)、80.0%(8/10);22个月时分别为42.1%(8/19)、50.0%(8/16)。
2.3不同手术方式后hr-hpv清除率比较
本文90例行冷刀锥切术的病人术后1、3、10与22月hr-hpv阴性的例数分别为59、62、79与78例。34例行全子宫切除术的病人术后1、3、10与22月hr-hpv阴性的例数分别为21、24、26与27例。50例行广泛子宫切除术的病人术后1、3、10与22月hr-hpv阴性的例数分别为27、36、40与34例。其中，冷刀锥切组和全子宫切除组术后10、22月阴性率差异不明显，广泛子宫切除组术后22月阴性率反而较术后10月下降。
3讨论
3.1术后hr-hpv感染情况与宫颈病变残留或复发的关系
研究证实，hr-hpv感染是引起宫颈癌及其癌前病变的主要因素，其感染是否持续存在对宫颈癌及cin的发展和转归至关重要[6]。hpv阳性者在随访过程中确诊为cinⅰ的概率为阴性者的3.8倍，发展为cinⅱ和cinⅲ的可能性为阴性者的12.7倍，且hpv检测可预测宫颈癌病人的预后，hpv阴性者其累计无瘤生存率为100%，而阳性者仅为56%[7]。经合理规范的治疗后，cin复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高4～5倍，其危险因素来自于多个方面。然而，有文献报道，年龄、锥切术的病理结果、腺体浸润、宫颈内的边缘情况、间质浸润及宫颈内搔刮术结果并不是病变残留独立的高危因素，而术后hr-hpv的清除情况却直接影响病变的残留或复发[8]。nagai等[9]认为，hpv阳性是术后病变残留或复发的标志。
本研究对174例行规范治疗后的病人进行随访，结果显示，术后1月hr-hpv的感染情况与病变的残留或复发密切相关，且随着随访时间的延长，阳性者中病变残留或复发的可能性也随之增大。由此可见，术后应早期进行随访，对于hr-hpv阳性者，应及早采取措施，并严密监测。我院对术后3个月随访时hpv仍为阳性的病人进行干预治疗，并缩短随访间隔，以密切监测hpv负荷量的变化情况。文献报道，cin病人经干预治疗后，大于50%病人的hpv感染可在7.5个月内清除，干预治疗可明显降低宫颈hpv携带率[10]。对于细胞学无异常且hr-hpv阴性者，可适当延长随访间隔。
3.2不同手术方式疗效评价
有的学者认为，绝经后是cin复发的高危因素[8];也有研究报道，对于cin ⅲ，锥切可完全替代全子宫切除术，即使老年病人也不例外[11]。故对于不同年龄段、不同病变级别的处理还存在一些争议，尤其是绝经后的cin ⅲ病人，因其鳞柱交界部受性激素影响内移，其手术方式选择存在差异。本组纳入研究的174例病人，不同手术方式均可有效治疗相应级别的cin，并可有效清除其hr-hpv感染，在术后1、3、10月的3次随访中其阴性率均存在较大差异，可见术后hpv清除需要一定时间，资料显示为8～10个月。本研究中术后1月hpv阳性者73.3%可在术后3月～1年的复查过程中转为阴性，其中18例持续阳性者16例细胞学存在异常，经组织病理学检查确诊为病变残留或复发。因此，病人术后hpv阴性或其负荷量持续降低提示病变预后良好，对于术后hpv检测持续阳性且呈升高趋势者应高度警惕其病变残留或复发。
本研究结果中，广泛子宫切除组22月hpv阴性率较术后10月下降，原因是多方面的。首先，行广泛子宫切除术者病变程度较重，术后复发率较高;其次，这部分病人术前hr-hpv负荷量较高，拷贝数多，清除困难;再次，部分病人依从性差，术后未行彻底辅助治疗，以及病人自身免疫力较差，再感染可能性大等多种原因导致此部分病人术后22个月的hpv阴性率低于术后10个月的阴性率。由此可见，宫颈癌病人术后应相对缩短随访间隔，并延长随访时间，针对术后hpv阳性者更应密切监测，并及时治疗。
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