内容提要：通过对陕西省2020年165家医疗器械生产企业现场检查时存在问题进行分析，查找企业在质量管理体系方面存在的共性问题，分析问题产生的原因，提出解决建议，以提高企业体系运行的合规性。
关键词：医疗器械；现场检查；分析
《医疗器械生产质量管理规范》[1]（以下简称规范）是进行生产过程监管，提高医疗器械产品质量的重要手段，也是保障公众用械安全的重要举措[2]。近年国家药监部门又陆续发布《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》[3]《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》[4]《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》[5]《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》[6]《医疗器械生产质量管理规范附录独立软件》[7]，特别是新《医疗器械监督管理条例》[8]的发布，对医疗器械产业腾飞式发展起到了有力的助推作用。陕西省作为医药产业大省，医疗器械产业也生机勃勃，2020年企业规模和数量都有了不同程度的提升。全省有医疗器械生产企业600余家，其中Ⅱ、Ⅲ类医疗器械生产企业284家。根据法规要求，本省医疗器械产品注册、生产许可现场检查依据规范及其相关附录进行，检查员在现场检查的同时宣贯了法规政策，帮助企业整改提升，在一定程度上加快了企业生产满足法规要求的进程。本文汇总了2020年注册、生产许可现场检查情况及不符合法规要求的项目分布情况，期望查找企业在质量体系管理中的共性问题，分析问题产生的原因，提出解决建议，以提高企业体系运行的合规性，促进医疗器械产业的规范、健康发展。
1.现场检查数据统计分析
2020年陕西省开展注册、生产许可事项现场检查165家，现场发现缺陷项906项，其中一般缺陷项893项，严重缺陷项13项。企业出现问题较多的章节分别是：质量控制章节，不符合项137项，占总缺陷数的15.12%；生产管理章节，不符合项128项，占总缺陷数的14.13%；厂房与设施章节，不符合项114项，占总缺陷数的12.58%；机构与人员章节，不符合项103项，占总缺陷数的11.37%；设备章节，不符合项94项，占总缺陷数的10.38%。各章节不符合项占比情况见表1。从企业存在的严重缺陷项来看，主要不符合项出现在机构人员、设计开发、采购、生产管理和质量控制章节，其中生产管理和质量控制章节各出现4次，主要问题是生产工艺规程、验证、可追溯性、灭菌验证和检验规程、记录等问题；采购部分出现2次，主要是质量协议和采购记录可追溯性问题；机构人员、设计开发和不良事件监测分析改进各出现1次，主要是各部门职责权限不明晰、输出不能满足输入要求和管理评审、纠正预防措施问题。除严重缺陷项集中的机构人员、设计开发、采购、生产管理和质量控制章节外，一般缺陷项目高频章节还有厂房与设施、设备。从风险管控的角度出发，对机构和人员、厂房与设施设备、设计开发、采购、生产管理、质量控制这些章节出现的问题分析如下。
2.存在的缺陷及分析
2.1机构和人员
经过对不符合项目进行汇总，机构人员部分存在较多问题，也有企业因为人员配备问题未通过现场核查。人员配备不足，培训、管理不到位。高频不符合项主要为企业未配备满足生产所需的质量管理、技术和专职检验人员，人员缺乏针对性培训，培训效果不理想，表现在现场主要为岗位人员对岗位技能未完全掌握。另有企业部门、岗位间职责权限不明确，对部门负责人任职资格和考核规定不清晰，保留的培训、考核、评价记录不全等也是高频出现的条款。
2.2厂房与设施、设备
不符合项主要集中在企业厂房设施、设备条件不能完全满足生产需要，存在设施设备配备不符合要求的情况。如无菌企业，特别是疫情期间新设立的防护用品生产企业，洁净厂房设置功能间设置不全、实验室设置不符合要求，缺少阳性间或阳性间无有效防止污染的措施。洁净区管理方面也存在不同程度的问题，如压差表、温度计等设施配备、安装配备问题，洁净区管道密封、传递窗、互锁装置故障问题。空调系统、水系统方面，使用维护保养标准操作规程未明确具体的日常保养方法[9]。仓储方面，多存在区域划分问题，物料存放要求不明确、设施不能满足存储环境要求、货位卡及台账信息不全等。在设备方面存在设备操作、维护及使用文件规定缺失或记录缺失、不全等问题。
2.3设计开发
总体来看企业对设计开发重视不够，没有按照策划、输入、评审、输出、验证、转换等过程要求完整呈现产品设计开发的过程。研发前期对法规识别不清，存在引用过期标准现象，过程中对设计更改评审不足，记录缺失。设计转换的验证不充分，没有清晰识别应进行的验证项目和内容，甚至存在验证结果和输出文件规定不一致的现象。更为重要的是，存在企业保留的设计开发记录不全，特别是样品生产阶段原辅料采购、检验、生产及成品检验记录缺失的现象。
2.4采购
原辅料是产品的前端，更是质量管理的重点。本章节高频不符合项多，重点缺陷也经常出现。问题主要集中在以下几个方面。一是企业识别的原辅料标准不全。往往企业重视了主要原材料，忽视了包装材料或对生产过程中的辅助物料等，不符合项如对初包装材料的初始污染菌和微粒污染水平没有做具体要求。二是未对供应商开展有效评审。不符合项主要为未按照文件规定对供应商进行审核，保留的供应商审核记录不全等。三是质量协议存在不同程度缺陷。很多企业用与供应商签订的购货合同代替质量协议，采购物品的质量要求等内容不明确。
2.5生产管理
本章节是严重缺陷高发章节，也是不符合项集中出现的章节。各类企业在生产管理方面都会存在不同程度的缺陷。一是企业对关键工序和特殊过程的识别不清，对产品工艺、参数验证不充分，存在随意进行工艺变更的现象。二是生产记录缺项。部分企业对批生产记录应当包含的内容没有识别，对记录中应该体现的设备编号、工艺参数、原材料批号等认识不够。三是生产过程管控存在缺陷。有的企业对人员、物料进入洁净区的管理要求规定不清楚，存在有的企业工序穿插，防止污染、混淆和差错的措施执行不到位的现象。四是灭菌工序的验证和确认不充分，特别是疫情防控用品生产企业，对有关标准学习不到位，只是灭菌设备和灭菌工艺的验证都存在不同程度的问题。另外，部分企业委托灭菌，保留的过程记录不全，灭菌效果的确认也存在问题。
2.6质量控制
质量控制是产品出厂前最后的一道工序，是对产品过程的一个有效验证，也是产品最终的放行关口，从缺陷项的内容来看，主要体现在以下方面：①企业对型式检验和出厂检验项目认识有偏差。有的企业制定的成品检验标准与产品技术要求完全一致或以技术要求作为成品标准，但企业又没有进行全项目检验的能力，故而导致缺陷。②有的企业把成品标准和检验规程混为一谈，标准里没有质量要求，规程中没有操作方法。③对中间产品、半成品检验不重视，存在规程、记录缺失的现象。④对环境、纯化水、工艺用气监测、检验存在缺项，经常出现的问题如规定不明确，未按文件规定执行，不能提供日常监测记录等。
3.意见和建议
通过对2020年医疗器械生产企业现场检查情况的分析可以看出，通过规范的实施和推进，企业在硬件设施方面有了较大的改进，虽然存在不同程度的缺陷，但厂房设施能够基本满足产品生产需求。横向来看，疫情防护用品企业在厂房设施设备方面存在问题较多，需要不断改进提升。在质量体系建设、规范管理方面，大部分企业也有了很大的进步，逐步由“经验管理”向科学规范的体系管理过渡，多数企业能够按照法规要求建立体系并保持有效运行，但仍然有部分企业在法规认识和执行层面存在不同程度的问题，企业纠正、预防、持续改进能力有待提升。这与本省医疗器械产业较弱，专业技术人员缺乏有关，也与企业主体责任意识有待加强，科学规范管理理念仍未有效践行有关，同时也与监管部门监管水平和能力不足，指导不够有关。为推动医疗器械产业健康发展，保证公众用械安全，作为企业应从长远健康发展的角度认识建立质量管理体系，合法、合规运行的重要性，按照要求配备符合生产实际的人员、设施、设备，加强人员的培训和企业运营管理，提升内审自查和纠偏纠错能力，进一步落实主体责任，以规范高效的管理和质量可靠的产品来助推企业发展。作为监管部门，一方面应加大对企业的培训力度、监管力度，督促企业学法用法，提醒企业遵法守法，抓好企业“关键人员”培训及管理，跳脱“保姆式管理”模式，助推企业主体责任落实，提升质量管理水平；另一方面要加强监管能力建设，抓好专职检查员队伍建设，培养专业的检查队伍，提升监管水平和监管效能，推动医疗器械产业健康发展[10]。同时探索建立风险分析研判、评估机制，对风险隐患提前介入、动态监管、跟踪处理，科学设定风险等级，明确风险应对方法，推动协同监管和行业自治。只有几方形成合力，才能从根本上推动“要企业安全”到“企业要安全”的监管形势的形成。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告(2014年第64号)[EB/LO].2014-12-29.
[2]国家药品监督管理局医疗器械监督管理司,国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写.医疗器械生产质量管理规范检查指南[M].北京:中国医药科技出版社,2019.
[3]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告(2015第101号)[EB/LO].2015-07-10.
[4]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告(2015第102号)[EB/LO].2015-07-10.
[5]国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告(2015第103号)[EB/LO].2015-07-10.
[6]国家食品药品监督管理总局,国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿的公告(2016第195号)[EB/LO].2015-07-10.
[7]国家药品监督管理局,国家药品监督管理局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录独立软件的通告(2019年第43号)[EB/LO].
[8]国家药品监督管理局,医疗器械监督管理条例.中华人民共和国国务院令,第739号[EB/LO].
[9]钱晓明,倪美华,陆锃.近三年苏州工业园区医疗器械生产企业现场检查简析[J].中国医疗器械杂志,2020,44(4):353-358.
[10]韩振宇.我国医疗器械监管中存在的问题及对策探析[D].山东大学.
作者：胡碧荣 史晓明 单位：陕西省药品和疫苗检查中心 陕西省医疗器械检验研究院
