第一篇：中药治疗肿瘤的安全性评价
近年来，中药广泛应用于肿瘤的综合治疗中，应用于肿瘤治疗的中药日益增多，但由于肿瘤病种的复杂性和特殊性，其不良反应却往往被忽视，实际上抗肿瘤中药剂型多样、应用时间长久、药物成分不明确等特点，加之有毒中药常被用于治疗肿瘤，若是使用不当或者滥用，常常引起过敏反应、心脏损害等严重的不良反应，因而要重视中药安全性的问题，并建立和完善中药治疗肿瘤安全性评价体系，不仅对预防抗肿瘤中药的不良反应具有重要意义，也为临床用药提供安全性信号和指导。
1中药在肿瘤综合治疗中占据重要地位
循证医学指导下的个体化（辨证论治）的综合治疗是当今治疗肿瘤的标准治疗方案。大量的临床实践表明，中医药在稳定瘤体，改善症状，提高生存质量，延长生存期方面具有明显优势作用，并且参与肿瘤治疗的不同阶段，可以说，中医药与手术、化疗、放疗、生物学治疗构建成具有中国特色的肿瘤综合治疗模式。
中药用于治疗肿瘤的主要剂型为汤剂和中成药（注射剂、口服剂、外敷剂）两大类，笔者对120例住院患者进行调研显示：汤剂占96.7%；西注射剂占93.3%；口服药占39.2%[1] 。上海龙华医院通过对681例患者使用中药针剂情况分析：54.18%的患者合并使用了2种中药注射剂[2] 。307医院在2007—2009年抗肿瘤中药制剂消耗金额分别占每年抗肿瘤药品总金额的15.4%，16.8%，13.7%[3]。由此可见，中药在中医院和西医院治疗肿瘤均占居重要地位。
2不同来源中药抗肿瘤的安全性评价需要区别对待
2.1抗肿瘤口服类药要注重慢性毒性反应 抗肿瘤口服类药主要由辨证汤剂以及由经典名方、临床经验方制成的口服药物组成。此类药物临床疗效确切，用药时间长久，基本都具有较为广泛的人用历史，因急性毒性并不明显，导致此类药物的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量，甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应[4]。
2006 年世界卫生组织（WHO）将肿瘤定义为可治疗、控制甚至治愈的“慢性病”[5]，这就意味着肿瘤的治疗需要经过长期的治疗，甚至终生治疗。中药治疗肿瘤需要通过长期时间（一般临床分为1，3，5年3个阶段）的作用才能改善患者宿主-肿瘤微环境，以防止肿瘤转移或者使宿主-肿瘤微环境达到“稳态”平衡状态。笔者通过对451例复诊患者调研显示，服药3个月以上的66例，6个月以上的93例，12月以上的136例，服药3年以上者的41例，其用药形式主要以汤剂为主，从而看出口服类中药用药时间长，故而对此类药物的安全性评价应从观察急性毒性向观察长期慢性毒性（警惕草药的蓄积性毒性）、注重安全性检测的方向转变，从注重临床前试验的毒性反应向收集临床应用或者上市后再评价的不良反应/不良事件（ADR/ADE）等观念的转变。
2.2抗肿瘤注射剂安全性评价应关注微剂量试验与质量控制 近几十年来， 中药研发的热点是中药注射剂，其是从中药或复方中提取、纯化、精制而成，且常含有毒中药提取物的复合成分因其起效迅速、生物利用度高，在肿瘤、心血管等方面发挥着传统剂型不可替代的作用，但也由于其在机体内作用强烈，致使引起严重不良反应，因而在动物实验方面，更应该注重此类药物的急性毒性等相关实验；国内学者对33种中药注射剂（2007—2009年）ADR/ADE进行文献系统分析显示，中药注射剂ADR/ADE病例报告占整体中药病例报告的72.64%，其中严重ADR/ADE报告占中药严重病例报告的76.57%[6]。临床试验方面，中药注射剂的安全性评价除依据传统临床试验以及上市后再评价等执行细则为指导外，一方面应关注微剂量临床试验，另一方面则应重视注射剂的质量控制。从目前文献报道来看，过敏反应是临床常见的不良反应，微剂量可以反映中药注射剂的致敏情况，而 “微剂量”研究周期内可收集必要的药物安全性及药代动力学试验数据[7]。质量控制欠缺是引起注射剂不良反应的主要原因之一，表现为质量标准不完善、制备工艺参差不齐、辅料安全性差以及说明书不规范等[8]；因而安全合理的使用抗肿瘤注射剂就必须依据中药注射剂产生不良反应的原因，加强医师对注射剂应用的规范化培训，完善企业中药注射剂再评价工作的内容和步骤，全面开展中药注射剂安全性评价工作。
2.3重视和合理评价有毒抗肿瘤中药的安全性 有毒中药是中药安全性评价的重要方面，目前所讲的有毒中药是指治疗剂量与中毒剂量相近，容易出现不良反应的药物[9]。有毒中药（砒霜、蟾蜍、斑蝥、天龙、全蝎、蜈蚣、僵蚕、南星、山慈菇等）由于抗肿瘤作用明显已成为抗肿瘤药物的重要组成成分，但这些药物往往引起心、肝等脏器造成损害或者引起严重的过敏反应，故而应重视和合理评价有毒中药的抗肿瘤作用。临床应用时，有毒中药应按照规范的加工炮制-辨证准确-“遵循十八反、十九畏”-合理配伍-严格限制剂量-正确的煎服方法 -选择适当剂型的程序合理使用，做到“有故无殒”的效果。临床有经验医师需要加大剂量或者违反药品规定时，应做到医师与药师共同签名确认。
对于有毒中药安全性评价应在遵循中医基础理论基础上，参照古今文献记载的安全使用剂量及常见不良反应，以早期毒性预测和筛选研究为安全性评价的基础，以临床前药物的毒性以及毒性机制研究为前提，以临床试验为延伸，上市后评价为补充[10]；对含有“毒性成分”的药材进行炮制减毒研究；建立常用单味有毒中药的数据库、中毒谱；应重视有毒抗肿瘤中药的量-效、量-时的研究，探究有毒中药量-效-时之间的平衡，找出其毒性规律，为防止中毒发生提供科学依据。
3完善抗肿瘤中药特色安全性评价的方法
现代临床疗效评价方法虽有基本成型的体系，包括临床前的毒性实验、安全性药理实验、三致实验、免疫学毒性实验、药物依赖性实验以及开展Ⅰ～Ⅳ期临床试验，监控不良反应等方面，但复杂干预与辨证论治是中医治疗疾病的基本特征，评价体系显然还需要中医学思维的参与和方法学自身的完善，才能客观、正确的评价中药的安全性。
3.1引入证候分类理论的评价理念 动物模型是中医药抗肿瘤研究的一个重要载体和平台，目前中药安全性评价的主要研究方法是利用健康动物进行安全性评价，这与中医治疗疾病采用辨证论治存在很大差异。临床实践中，中药的运用是建立在中医证候分类理论基础上的，即中医学认为“法随证立，方从法出”、“有是证，用是方”的辨证理念。以证候理论为核心，进行肿瘤证候分类的基础上实施辨证论治，选择相应的动物模型，对于抗肿瘤类中药的安全性评价研究至关重要[11]，但是由于证候的动态性演变及其与疾病的不对应性，因而建立既具有特异性又有广适性的证候模型具有一定的困难，将病证结合的思路将有助于这一问题的解决。
以建立荷H22肝癌阴虚证病证结合动物模型为例[12]，现代医学认为阴虚证型与交感神经-β受体-cAMP轴系统偏亢密切相关，运用糖皮质激素的生理效用及其对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的反馈抑制，可模拟肾上腺皮质机能亢进或抑制状态，其表现出的许多症状与阴虚症状相似，其阴虚模型建立成功后对实验动物接种H22肝癌瘤株，这种以疾病为基础、结合中医证候分类理论进行研究的思路，不仅使抗肿瘤药物的研究更具针对性，也符合中医诊疗的理论特色。
3.2代谢组学可从 “整体理念” 评价抗肿瘤中药提供方法 代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定量分析[13]，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。从代谢组学的整体观念与中药作用的整体观念的一致性的认识看，它适用于抗肿瘤中药整体性和和复杂干预的体系研究，其可通过动态检测生物体液代谢组图谱的变化及其趋势。
近年来，已经通过代谢组学阐明了一些中药的肾毒性作用以及与毒性相关的生物标志物等。如学者们通过核磁共振（NMR）、高效液相色谱飞行时间质谱联用（HPLC/TOF-MS）、核磁共振氢谱法、衍生化气相色谱-质谱（GC/MS）等现代仪器分析手段，定性定量发现生物体液（包括尿液、血浆等）中的内源性代谢物（如三羧酸、犬尿烯酸、马尿酸、醋酸盐、乳酸、甘氨酸、丙酮等）[14]。通过代谢组学重新分析传统的上品（无毒）、中品（小毒）和下品（大毒）的3类中药进行毒性分级的科学评价，由此逐渐形成中药安全性的评判标准，这对于安全性评价具有重要的启示意义，并可为中药复方进行“减毒增效”的机制研究提供物质基础。
3.3真实世界研究有利于抗肿瘤中药的临床再评价 最佳的临床试验是在真实临床环境下开展的，且应具有受试者广泛性，观察指标全面性，收集药品安全性和有效性的真实性等特点。真实世界研究（real world study，RWS）均符合上述特点，在RWS中，研究者倾向于在大样本量和广泛受试者人群的基础上，根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治疗措施（这一方面在肿瘤治疗中最能集中体现，其用药表现在辨证论治和复杂干预上），而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药，这是RWS和RCTs在试验设计上最主要的区别[15]。RWS是临床研究中的一种新理念，针对具体研究目标和内容，可以采取不同的设计方法。但是由于在中药临床再评价实践工作中需要较大的样本量且相对较长的临床观察期和随访期，开展RWS的成本可能是相对昂贵的，选取不同的设计方法可解决费用昂贵的问题，如研究人员通过对医院信息系统（hospital information system，HIS） “真实世界”数据仓库探索中成药安全性再评价方法，研究选取10 家医院的HIS临床数据，通过清理、整合形成RWS数据仓库，并从中提取中成药单品种数据，选取相应的安全性评价指标进行比较观察，对上市后中成药的安全性做出评价[16]。
3.4借鉴国外先进理念的同时要注重中医理论的自身特色 目前中药研究有2种模式可以借鉴，一种是“美国模式”， 要求化学成分清楚；另一种是“欧洲模式”，没有化学成分要求，但要确保安全有效，质量可控。“辨证论治”是中医治疗疾病的基本思想，其用药方式以中药复方汤剂为主，并随证型动态变化，因而目前对于复方成分的鉴定几乎是不可能的，对于中成药基本上也是数十种药物组成，也是很难达到美国模式的“化学成分清楚”的要求，而对于中药提取物化学成分相对清楚的，则很难反映中医药的治疗疾病特点，也不符合中医理论的自身特色。欧洲“安全有效，质量可控，不要求化学成分”的模式为中医药走向世界奠定了基础，其主要体现在“不要求化学成分”，不做成分、机制要求，而多年的临床实践和研究表明，相对于西药而言，中药的安全与有效并重是其优势，从欧洲模式分析得出，质量标准的可控性是中药研究的首要任务，但是由于药材的种质基因、生态环境、栽培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过程，严重影响了中药质量可控性以及标准化，因而积极的探索中药标准化体系是中药走向世界的前提。
4展望
有效和安全是对药物最基本、最重要的要求。如何客观评价中药的有效性和安全性是目前严重限制中医肿瘤学科研究发展和国际交流的关键性问题。但由于肿瘤病种的特殊性，其安全性评价往往被忽视，更有不少医师和患者认为中药是无毒的，导致抗肿瘤中药的滥用引起不良反应，因而应采取多种措施合理评价抗肿瘤中药的安全性，如加强“安全性信号”的识别与评价或者引入药物警戒理念等[17]，积极建立和完善中药治疗肿瘤安全性评价体系，不仅从药材来源、处方组成、制备工艺、质量标准以及中药ADRs/AEs的报告、监测和评估等方面制定准则，还要建立中药GLP， GMP， GCP安全性评价中心，培养高素质中药安全性评价人才、建立实验-企业-临床研究人员之间的协调合作体系等方面进行深入开展，客观的看待人用经验对中药安全性的提示价值，并且要加大安全用药的宣传力度，鼓励医生与患者之间的合作，从而降低不良反应的发生率，推动抗肿瘤中药合理的规范化应用。
中国中药杂志 2013年23期 作者：刘瑞 花宝金 李杰
第二篇：中医中药在预防和治疗肿瘤中的作用
1 中医治疗肿瘤有优势
从岐黄论病，到《伤寒杂病论》到《千金方》到《本草纲目》，纵观历史，朝代更替，历代还是有很多名医诞生，中医的实践性很强，需要边学边悟，需要学与习的高度统一才能掌握。传统师带徒成就了很多受众的良医，中医扎根于民间，在历史有上千年来就是这样薪火相传。
1.1 能有效地防范肿瘤的发生发展 治“有形”之瘤，固非中医之所长，但对预防尚未“成形”之瘤的发生，传统中医学有其广阔用武之地。中医学的特点是以“人”为本的整体观点，以调整阴阳辨证施治为核心。而癌症的发生，从致癌物参与人体代谢，癌症的启动、促进，DNA损伤、修复，然后进入癌前病变，是一个漫长的过程；而从癌前病变发展成原位癌，再从原位癌发展成具有浸润或转移能力的进展期癌，约需五到十年左右的时间，这一漫长的过程为中医药提供了充分的预防与治疗空间。
1.2 中医治疗肿瘤的优势领域还包括多个方面，如可以提高手术成功率，减少并发症和继发症；配合放化疗，减毒增效；改善机体内环境，调整免疫；当肿瘤患者已接受手术或放、化疗缓解后，运用中药防止其复发或转移等。在降低癌症的发病率及死亡率中，中医学有极其重要的一席之地。
1.3 中医学还可以在肿瘤的直接治疗中发挥重要作用 如在胰腺癌、胆管癌、肝癌、脑瘤、肉瘤，以及已复发或转移的中晚期肿瘤治疗中，若思路对头、应对有序、组合有方的话，完全有可能促使其“柳暗花明”。
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特别是从天然药物中寻找抗癌有效成分，增强机体免疫功能，诱导癌细胞分化和凋亡，是一个引人注目的领域。在这方面，中医药学将大有作为。
2 中医药治疗肿瘤研究的实例及探索
2.1 实例分析 我们依据中医传统理论和肺癌患者的诊疗经验，拟定益气养阴清热解毒之剂，经动物实验和初步临床使用后，研制出口服中药膏剂，观察治疗晚期原发性肺癌患者，并与化疗药物治疗的患者作了对照比较，将报告如下：
2.1.1 临床资料 本文病例均经细胞学及病理学检查，证实为原发性肺鳞癌、腺癌、鳞腺癌及未分型癌患者。在治疗前作全面体格检查和X线胸片、B型超声检查，部分病人做纤维支气管镜及CT检查。
住院后随机分为益肺清化颗粒组和化疗组，对完成疗程的病例部分作分析。
益肺清化颗粒组，不分病理类型或中医分型，每一患者均给予益肺清化颗粒口服，每次15g，每日3次，2个月为一疗程。
益肺清化颗粒的主要组成：黄芪、党参、沙参、杏仁、桔梗、败酱草、白花蛇舌草等，水煎酒提，兑蜜制成膏。
化疗组：根据肿瘤病理类型制定如下方案，以每一病例的具体情况选用，六周为一疗程。根据情况给予调和胃气之中药汤剂。
鳞癌：①VCP（长春新碱、环鳞酰胺、顺氯氨铂）方案；②MCV（氯甲喋呤、环鳞酰胺、长春新碱）方案；③CAV（环鳞酰胺、阿霉素、长春新碱）方案。
腺癌：①MFV（氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、长春新碱）方案；②VFP（长春新碱、5-氟脲嘧啶、顺氯氨铂）方案；③FAV（5-氟脲嘧啶、阿霉素、长春新碱）方案。
未分型癌：①CFV（环鳞酰胺、5-氟脲嘧啶、顺氯氨铂）方案。②CFP（环鳞酰胺、5-氟脲嘧啶、顺氯氨铂）方案。
2.1.2 治疗结果及分析 肺癌晚期中医效果较好，因为晚期癌症患者因为癌细胞消耗性大体质虚弱，癌细胞大多已经多处转移，西医局部治疗效果不佳，而且患者也不能耐受手术与放化疗，服用中药可以全面调理机体内环境，补气养血，扶正祛邪，有效控制病情，缓解痛苦，延长生命。
诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作为一种潜在的治疗措施备受重视，研究证明部分中药具有诱导肿瘤细胞分化的作用，如葛根的有效成分可诱导人早幼粒细胞向粒细胞系统分化，使G1期细胞群体明显增多。同样在诱导黑色素瘤细胞分化时，是细胞中的黑色素含量增加，细胞呈网状排列。活血药中的丹参所含的丹参酮对宫颈癌细胞具有较好的诱导分化作用。
3 结 语
如今在临床上，对于早中期手术、放化疗后处于随访期间的癌症患者，医生也建议服用中药调理以预防复发转移。复发转移是恶性肿瘤的特性，大多数恶性肿瘤会在数年内复发转移。癌症是全身疾病，虽然手术切除、放化疗杀灭了局部的肿瘤组织及细胞，但机体内环境的失调紊乱仍然存在，“癌”没有祛除，就留下了转移的隐患。所以此时，中医药治疗是需要的，通过扶正祛邪、微调平衡，使机体恢复阴阳平衡、脏腑功能协调的状态，防治癌瘤的发生。这也是中医学“治未病”思想的体现既病防变、防止复发。
肿瘤细胞生物学及分子生物学的研究进展，新的肿瘤治疗途径及靶点的发现，为中药抗肿瘤研究提供了新的思路和方法，国家对中药开发投入的加大，中医中药抗肿瘤的研究会更加深入，也一定肿瘤的治疗做出更得的贡献。
中国保健营养·上旬刊 2013年8期 作者：柏凤云 腾绪莉
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