摘 要：目的：观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义。方法：选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。结果：34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（P＜0.05），具有统计学意义。34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占5.8%（24/34）。结论：甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
关键词：甲氨蝶呤 鞘内注射 神经系统 不良反应
甲氨蝶呤(Methotrexate，MIX)属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。临床上通常以大剂量的甲氨蝶呤(HD-MTx)用于缓解恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)，降低白血病的细胞耐药性，并有效延长其生存期，但应用HD-MTX治疗的过程中会引起不同程度的不良反应[1]，是临床上一直争议的话题。主要不良反应包括：神经毒性、肾毒性、肝毒性、胃肠道反应、骨髓抑制等。而MIX鞘内注射则有一定的神经毒性，本文通过观察分析甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应及对应处理措施，总结其应用的安全性及临床意义如下：
1 资料与方法
1.1一般资料 选取我院2009年10至2011年10月34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者，对其临床病历资料进行统计学分析。男20例，女14例，年龄在7个月~57岁，平均年龄为23.2±0.4岁。其中神经科的患者有11例，血液科的患者有10例，儿科的患者有13例。基础疾病为脑膜癌有4例，淋巴瘤有1例，慢性粒细胞性白血病急变有1例，急性髓细胞性白血病有3例，急性淋巴细胞性白血病有25例。均采用MTX治疗，使用剂量在10.0~12.5mg，其中使用高剂量的MTX治疗中枢性白血病，每次使用高剂量为MTX 3g／m?有5例。在治疗的过程中，同时给予鞘内注射5~10mg的地塞米松，以减轻刺激的症状出现。34例甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应的患者中，按照神经系统受损的症状进行分类，脊髓损伤有18例、脑实质损伤有13例、脑脊髓膜炎3例。
1.2 临床用药标准 参考中华医学会的儿科学分会血液学组所制定的用药标准，对不同年龄段的鞘内注射用药剂量进行计算，MTX+地塞米松的剂量，分为：（1）年龄在12个月以内的使用剂量为5mg的MTX+2mg的地塞米松；（2）13~23个月内的使用剂量为7.5 mg MTX+2mg地塞米松；（3）24~35个月的使用剂量为10mg的MTX +5mg的地塞米松；（4）36个月的使用剂量为12.5mg的MTX+5mg的地塞米松[2]。
1.3 统计学方法 本组不良反应发生率的数据经卡方软件V1.61版本检验，以P＜0.05为有统计学意义。
2 结果
34例不良反应中以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），急性化学脑膜炎次之，占23.5%（8/34），再者是视神经炎，占11.8%（4/34），白质脑病，占2.9%（1/34），急性化学性脊神经根炎发生率与其它不良反应发生率比较存在显著差异（X?=29.99，53.75，79.26，P＜0.05），具有统计学意义。34例患者在出现不良反应症状后在数小时内缓解，占32.4%（11/34），持续在数天后逐步缓解，占50.0%（17/34），经对症治疗后留下不同程度的后遗症，占11.8%（4/34），不良反应症状严重，经治疗后无效，并且继续进展，死亡，占5.8%（24/34）。
3 讨论
MIX属于一种抗叶酸的代谢性药物，也是细胞周期的特异性药物，是通过在细胞周期中的S期发挥药理作用。但抗代谢药物鞘内注射对中枢神经有一定的毒性作用[3]，但其不良反应的发生机制尚未明确，通常受损的部位以蛛网膜下的神经根部为主。
其诱因一般认为与以下因素有关，（1）直接毒性作用，MTX属于抗代谢类的化疗类的药物，对二氢叶酸还原酶有抑制作用，能对合成核算有阻断的作用，本文中出现不良反应的患者皆为多次鞘内注射，因此，引起不良反应可能与使用剂量的累积有关系；同时，本文中统计发现，以急性化学性脊神经根炎发生率最高，占61.8%（21/34），主要是因为MTX会通过竞争对叶酸还原酶进行抑制，从而使合成神经纤维蛋白作用受阻，而叶酸的缺乏又进一步加重脊髓的损伤。（2）特异质反应，主要是考虑有小部分特异性体质的患者对于此类药物有较敏感的免疫反应，但通常也无需使用前采取预先敏化，此反应主要是来自于自身遗传。（3）药物变态反应，少数患者使用后，会使体内代谢产物会以抗原的形式与机体内的特异抗体发生反应、引起生理功能的紊乱或激发致敏淋巴细胞，损伤组织；（4）医源性因素，主要是进行鞘内注射的操作不规范，临床上正规操作步骤为[4]：先将穿刺针头缓慢进入到蛛网膜下腔，回抽5ml左右脑脊液，然后缓慢推进后，按照操作要求，采取边推注边回抽的方式，推注MTX≤1mg/min，注意推注时程在10min内。过程中如果没有通过脑脊液稀释下的高浓度药物进行蛛网膜下腔快速推进，会对神经组织产生直接刺激，并且进行两次鞘内注射的时间间隔在1周以内，也会进一步加强其不良反应。（5）药物质量的因素，药物质量主要是生产厂家、批号等不同而存在差异，在生产过程中的污染、添加剂、进入母体后的降解产物差异皆对药物不良反应有影响。
因此，在临床中，应尽可能减少、杜绝甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应出现，主要是要严格做好药品管理、对鞘内注射操作进行规范、重视患者的药物过敏史、积极寻求药物不良反应小的药物替代。另外，在注射后密切观察患者的症状，一旦发生异常，必须立即停药，给予6h一次3~6mg的甲酰四氢叶酸钙注射，连续使用4次[5]，尽可能缓解其症状，并根据其临床症状进行对症治疗，在不用药物不良反应期采取相应的治疗措施。
综上所述，甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应主要是由于直接毒性作用、特异质反应、药物变态反应、医源性因素、药物质量的因素所引起，一旦出现此类不良反应，应立即停药并及时进行积极对症治疗，处于急性期可采取营养神经及对症治疗结合，处于恢复期可加以康复锻炼进行改善。
参考文献：
[1] 尤海生，董亚琳，甲氨蝶呤鞘内注射致神经系统不良反应分析[J]，中国医院药学杂志，2008，28（16）：1386-1389
[2] 刘秀婵，临床用药不良反应及处理[M]，北京：中国医药出版社，2007：392-396
[3] 王贞，徐丽英，郑荣远，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射严重不良反应分析[J]，药物流行病学杂志，2008，17（6）：381-383
[4] 唐莉华，MTX鞘内注射非药源性不良反应2例[J]，广州医学，2005，26(1)：43
[5] 徐卫群，汤永民，方澄清等，大剂量甲氨蝶呤治疗儿白血病排泄延迟分析[J]，中华血液学杂志，2005，26(1)：15-18
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