摘要：胚胎干细胞(ESC)在不断发育过程中逐渐分化为内胚层、中胚层与外胚层，其中内胚层又会进一步朝着终末细胞分化，为产生消化道以及肝脏、胰腺等器官的基础。内胚层的形成过程会经历不同的分化阶段。本文从TGF-β信号通路、Wnt信号通路以及FGF信号通路方面去解析胚胎干细胞向中内胚层分化的调控机制，希望与该领域研究者一起分享学术观念。
关键词：胚胎干细胞；中内胚层分化；信号通路；转录因子；遗传调控；
作者：崔罗方，王亚娜
胚胎干细胞(ESC)作为一类细胞群体，具备自我更新与多元分化的能力，在多类细胞因子的作用下，可以分化产生内、中、外3个胚层。胚胎干细胞向中内胚层的分化受细胞内转录因子和细胞外生长因子的共同调节。本文以中内胚层分化过程中的调控机制为论点，进行详细解析。
1、信号通路与中内胚层分化
在体外胚胎干细胞定向分化为中内胚层的众多研究中，数个信号通路被证实在其中发挥了不可替代的作用，具体是指TGF-β信号通路、Wnt信号通路以及FGF信号通路，其之间相互作用决定了胚胎干细胞的分化形式。在TGF-β家族中包含了诸多生长因子，常见的有TGF-β、Nodal、Activin、BMPs和GDFs等，上述由细胞分泌的生长因子借助和对应的细胞膜表面的丝氨酸/苏氨酸激酶受体相整合的方式，确保了信号由胞外向胞内转导的顺畅性。Smad2可与干性因子Nanog在调控区域相整合管控其表达方式，确保细胞的生物活性[1]。Activin/Nodal信号在原肠胚产生过程发挥的作用也是极为显着的，在Activin/Nodal信号在原肠胚产生初期的上胚层细胞内，Nodal就表达，其作用区域呈现在上胚层后端，这也是原条产生的位置。在Nodal性能发生改变的情况下，就会致使胚胎滞留在卵圆柱期并且无法产生原条。在RNA-seq和ChIP-Seq等技术的协助下，在Activin/Nodal信号激活后，Smad2/3/4复合物就会整合至中内胚层标记基因T、Mixl1、Eomes等的调控区段，进而推动标记基因的表达进程。
2、Wnt信号通路与中内胚层分化
Wnt蛋白具备管控细胞增殖、分化、迁移以及极性等环节，在胚胎发育过程中发挥重要的作用。在小鼠胚胎发育过程中，Wnt蛋白可以在内细胞团内大批量的表达，也可以于滋养外胚层内检测，β-catenin的表达量从内细胞团到原条期间都保持相对较高的水平，这代表了Wnt信号在原肠胚发育以及原条产生过程中发挥关键性作用。在多个激活经典Wnt信号的Wnt配体蛋白内，若Wnt3的活性丧失将会导致原肠胚发育受限以及原条的缺如。在体外分化试验过程中，Wnt3基因也是中内胚层的主要标记基因。
3、FGF信号通路与中内胚层分化
相关试验研究表明，FGF信号在小鼠原肠胚发育过程中发挥的作用是极为显着的。FGF信号具体是由配体结合膜表面的受体酪氨酸激酶启动的，借助受体二聚化激活受体的酪氨酸激酶，进而引发下游PI3K/Akt通路的激活，形成生物学效应。受体Fgfr1活性失去以后，小鼠出现原肠胚期致死表型，与此同时，中胚层的产生过程也受到一定负面影响[2]。尽管Fgf3、Fgf8、Fgf17在胚胎条纹期都有较高的表达，但只有Fgf8缺失的胚胎中才会产生原条发育障碍与原肠胚发育缺陷的问题。在体外胚胎干细胞分化试验中，很多试验已经表明了FGF信号可以协同BMP4、Activin等信号共同推进中内胚层的分化过程。
4、小结
哺乳动物胚胎发育过程中原条产生是多类信号通路共同作用的结果，体外胚胎干细胞向中内胚层的分化也亦如此，Activin和与Wnt信号发挥的作用是至关重要的。中内胚层分化的过程中，信号通路划分的时段存在差异性，其对基因表达变化和细胞分化状态产生一定影响，这是医学领域应该不断研究的问题，从而为再生医学提供更优质的服务。本文来自《中华微生物学和免疫学》杂志
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