脓毒症是感染、创伤、休克等临床急危重症患者的严重并发症之一，是由感染所致的全身炎性反应综合征，是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因。脓毒血症患者病情通常十分危重，常伴有肺、肾脏等脏器功能衰竭，患者死亡率较高，是临床危重症急救医学中的重大难题之一[1-2]。国内外有研究认为，机体炎症反应、免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节，及时有效地阻断失控的炎症反应、提高机体免疫功能是治疗脓毒症的重点。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，能够稳定溶酶体膜，抑制炎症因子的释放，并具有改善机体免疫功能等特点。常用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药[3-4]。本研究旨在探讨乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用，并分析其对预后及免疫功能的影响，并探讨其可能作用机制，为临床治疗和预防脓毒血症提供客观依据。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2010年3月～2014年2月浙江省丽水市人民医院收治的脓毒症患者患者46例，所有入选患者均符合严重sepsis或sepsisshock诊断标准(ACCP/SCCM标准和2001年华盛顿标准)[5-6]；所有患者均≥18岁；APACHEⅡ评分≥12分。随机将所有患者分为对照组和观察组，其中对照组22例，男、女各11例，平均年龄(46.12±3.08)岁，APACHEⅡ评分为(19.33±2.94)分；观察组24例，男13例，女11例，平均年龄(45.38±2.64)岁，APACHEⅡ评分为(19.40±3.21)分。两组患者在性别、年龄、APACHEⅡ等基本资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除病例为：治疗未超过24h死亡或出院者；6个月内接受过化疗者；3个月内接受皮质激素或其他免疫抑制剂、免疫调节剂治疗者；有免疫系统及既往有肾脏疾病患者。
1.2方法
所有患者均给予重症监护、抗感染、营养支持、呼吸机辅助呼吸等常规综合治疗和护理。观察组在常规综合治疗基础上，给予乌司他丁治疗[常山生化药业(江苏)有限公司，批准文号：国药准字H20080367]，每次100000单位溶于5～10mL氯化钠注射液中，3次/d，缓慢静脉推注。1周为1个疗程，所有患者均治疗至患者症状或体征缓解、出院或死亡。
1.3观察指标
采集患者外周静脉血标本，检测治疗前后尿素氮(BUN)及血肌酐(SCr)、胱抑素C(CystatinC)的含量等肾脏指标、T细胞亚群结果。并评估患者治疗前后急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)。并于治疗前及治疗后应用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平。
1.4统计学方法
采用SPSS15.0软件，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，以P<0.05差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后肾功能指标结果比较
本次研究结果显示，治疗前两组患者SCr、BUN和CystatinC结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后CystatinC、BUN和SCr均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗后CystatinC、BUN和SCr均低于对照组患者治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组治疗前后T细胞亚群变化结果比较
本次研究结果显示，治疗前两组患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+结果比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后CD8+低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较
本次研究结果显示，治疗前两组患者TNF-α和IL-6结果比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后TNF-α和IL-6与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较(ng/L，x±s)
注：与对照组治疗后比较，△P<0.05；与本组治疗前比较，▲P<0.05；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-6：白细胞介素-6
2.4两组治疗前后APACHEⅡ评分结果比较
本次研究结果显示，对照组治疗前APACHEⅡ评分为(25.38±1.79)分，观察组治疗前为(25.15±1.72)分，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后APACHEⅡ评分为(15.60±1.23)分，低于对照组治疗后[(19.24±1.65)分]，且两组治疗后均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。
3讨论
脓毒血症主要是由感染所引起的全身炎性反应综合征，病情危重，可导致多器官功能衰竭(MODS)，临床上常以急性肾损伤和肾衰竭最常见，死亡率非常高[7-9]。有研究认为脓毒症时肾损伤主要由于炎症介质过度释放，肾脏缺血或再灌注损伤，导致肾脏细胞凋亡。乌司他丁是从人尿中提取的蛋白水解酶抑制剂，对多种蛋白酶类有抑制作用[10]，近年来研究表明乌司他丁具有拮抗和清除炎症因子的作用，可防止MODS的发生和发展，可抑制心肌抑制因子的产生，改善休克时的循环状态，对溶酶体膜具有稳定作用，还有抑制炎症介质的过度释放和清除氧自由基等功能[11-12]。脓毒症患者机体内巨噬细胞等炎性细胞在细菌内毒素刺激下可产生TNF-α、IL-6等炎症因子，炎症因子可影响中性粒细胞释放蛋白酶、水解酶等，进而引起肾、肺等重要器官损伤，甚至出现MODS。临床治疗脓毒症需要控制炎症反应，并调控机体免疫功能，使机体处于免疫稳定状态。BUN是人体蛋白质代谢的主要终末产物，急慢性肾功能衰竭等肾脏损伤均可使血BUN增高。SCr是机体肌肉代谢的产物，临床上是常用的了解肾功能的主要方法之一。CystatinC分子量小，不与血浆蛋白结合，可自由通过肾小球滤过膜，经肾小球滤过后在近端肾小管几乎全部被重吸收并分解，与肾小球滤过率密切相关，是理想的反映肾小球滤过功能的内源性标志物，能够在较短时间内评估肾脏状况[13-14]。本次调查结果显示，观察组和对照组治疗后BUN、SCr和CystatinC均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，提示两组治疗后均可改善患者的肾脏功能，观察组治疗后BUN、SCr和CystatinC均低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。提示乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用更加明显。主要由于乌司他丁作为Kunitz型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，对多种水解酶的活性能够起到抑制作用，从而降低各种水解酶对机体正常组织器官的损伤，并能够稳定溶酶体膜，可以抑制、减少过量超氧化物产生，并可消除产生的超氧化物。研究结果可见，观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。提示乌司他丁还可抑制炎性介质的释放，有利于休克时的循环状态改善，并可干扰心肌抑制因子的产生，进而促进肾脏功能的恢复[15-16]。因此，在常规治疗基础上应用乌司他丁可从多个环节抑制细胞的损伤，保护患者重要脏器、改善患者内环境，清除肾脏产生的内毒素，可有效改善脓毒血症引起的肾脏损伤。
脓毒血症患者机体免疫反应发生障碍，不能有效清除病原体，也导致机体免疫功能紊乱，主要由于作为体内免疫系统的重要调节细胞T细胞出现功能失调，一方面致炎因子减少，抗炎因子明显增多，炎症介质向抗炎反应方向倾斜；另一方面患者出现免疫能力麻痹，机体内T细胞对特异性抗原刺激出现免疫弱反应甚至无反应性。T淋巴细胞是细胞免疫中最主要的免疫细胞，不仅几乎参与所有的特异性免疫反应，也调节细胞免疫反应与体液免疫应答[17-18]。本次调查结果显示，本次结果显示，两组治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示两组治疗后患者免疫功能均有明显提高，同时研究结果也证实观察组治疗后免疫功能明显高于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。说明在常规治疗基础上应用乌司他丁治疗脓毒症肾损伤，可调节患者机体免疫功能，进而提高对肾脏的保护作用，减轻对肾脏的损伤。一方面乌司他丁可调节T淋巴细胞亚群，稳定其免疫功能，并可通过改善微循环与组织灌注，改善患者微循环、减轻局部组织缺氧缺血，恢复免疫功能[19-20]。对观察组和对照组治疗后APACHEⅡ评分结果可见，两组均低于治疗前，且观察组治疗后APACHEⅡ评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示两组均可有效治疗脓毒症，对其肾损伤具有保护作用。进一步证实了乌司他丁有利于对脓毒症患者肾脏的保护和治疗，可以减低肾脏的损害程度。
综上所述，乌司他丁对于脓毒症肾损伤具有保护作用，且能够显著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得临床推广应用。本文来自《中华医学教育探索》杂志
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