第1篇：重症肌无力的药物免疫抑制治疗
重症肌无力（MyastheniaGravis，MG)是累及神经肌肉接头的自身免疫紊乱疾病，自身免疫攻击靶点在绝大多数情况下是骨骼肌乙酰胆碱受体（AChR)，但在其余的部分，非乙酰胆碱的神经肌肉接头组成部分，比如肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSk)，成为靶点。病理生理结果是肌肉终板功能障碍和随之易疲劳的肌肉无力。临床表现以及相关的特征广泛，经常导致慢性、严重的残疾且高死亡率。药物免疫治疗的改进联合危重症监护改变了MG的长期预后。MG治疗目标主要是抑制病理性自身免疫反应导致的破坏，目的是诱导并保持疾病缓解。免疫治疗主要包括针对肌无力急性加重需要的积极有效措施的短期治疗以及维持病情长期稳定的药物免疫抑制治疗。
1短期免疫治疗
静脉注射免疫球蛋白（IVIG)和血浆置换可获得迅速的临床反应作为MG加重常用的短期治疗。常用于预防可能的急性加重，比如手术、重症肌无力危象。IVIG和血浆置换可用于不适合使用免疫抑制药物的妊娠期，也是严重新生儿MG较好的选择。随机对照研究结果表明，静脉免疫球蛋白对比血浆置换治疗重症肌无力危象疗效相当。而重复IVIG或血浆置换治疗仅作为病人有严重MG持续不缓解的特殊情况下使用。
1.1静脉注射免疫球蛋白（在治疗MG有明确作用，作为MG无力急性进展的紧急干预措施：研究数据表明在MG加重早期IVIG治疗与血浆置换有等同疗效。IVIG通常在治疗4～5天开始出现疗效，持续几周，需要同时使用免疫抑制药物。在中度加重MG，IVIG和甲强龙疗效没有发现统计上差别，随机对照试验未见到重复IVIG在中度或严重稳定MG功能改善证据或者皮质醇减少效果。
不良反应：小于10%病例发生急性反应，包括头痛、液体负荷过量（特别是心脏病患者），无菌性脑膜炎和溶质介导的肾衰竭m；输注速率高可能与血栓、卒中相关。IVIG制备包括少量IgA，有选择性IgA缺陷（1/300)病人可能产生IgA抗体，在重复治疗导致过敏反应，建议血清免疫球蛋白定量筛查IgA缺陷m。
1.2血浆置换血浆置换目的在于去除病理抗体和细胞因子，仅作为短期治疗，以获得肌力迅速改善。研究表明，血浆置换安全有效，耐受性较好(9〕。绝大多数病人在2～3次置换后可观察到肌力的改善，改善最多维持几周，常需要同时接受免疫抑制治疗。主要应用在MG加重或者危象、患者准备手术或者其他外科操作和预防皮质醇开始治疗加重反应以及罕见的其他治疗措施难起效的MG患者。
常见并发症：低血压或充血性心力衰竭，电解质紊乱(低钙血症），中心静脉置管所致感染和血栓等相关并发症。重复治疗可以导致凝血因子缺乏，致出血倾向。老年病人有多脏器疾病者发生严重并发症的风险增加。
2长期免疫抑制药物治疗
长期免疫抑制药物治疗抑制自身免疫抗体产生，减少自身抗体导致的AChR破坏，其目的是诱导和保持疾病缓解。
MG病人常需要持续免疫抑制治疗，主要包括皮质类固醇和其他免疫抑制药物。免疫抑制治疗虽然部分病人在长时间治疗后可以获得显着改善，药物减量或者停药，但经常难以判断病人何时缓解可以渐停用免疫抑制药物。没有研究表明在各种MG亚型选择免疫抑制药物必须不一样。对0MG的免疫抑制治疗议论广泛OMG决定使用免疫抑制药物前必须衡量这些药物潜在的副作用。
2.1皮质类固醇皮质类固醇是最常用的免疫介导治疗，并且也是最早使用在MG的免疫抑制药物。最常用强的松，在四个大型回顾性研究系列，GMG病例口服不同剂量皮质类固醇，大于73%病人获得显着改善或者缓解。
大剂量疗法最可靠，根据临床肌力改善减药，开始剂量常1日60～80mg或者1.5～20mg/(kg·d)，初始剂量维持2～4周，肌力如果稳定改善，改为隔天100～120mg，以减少肾上腺抑制，部分糖尿病患者血糖不稳定无法耐受隔天疗法。大剂量激素治疗用药初期病情可加重，特别是口咽和呼吸肌累及患者，可致肌无力危象。病重患者需要附加短期治疗，比如血浆置换或者静脉注射免疫球蛋白，以度过短期的加重。获得缓解后，必须渐减量到最小有效剂量，迅速减量可能促进肌无力加重甚至诱发危象的发生。因此，需事先经过临床肌力评估后缓慢慎重减量。
可选择开始小剂量皮质类固醇隔天使用（如：隔日强的松10～25mg)减少开始治疗的加重反应，然后渐增加隔天剂量。当病情改善在几个月后趋向于稳定，剂量可以慢慢减量至最小量（常需经数月），在一般MG病人，10～30mg强的松一般是足够的。小剂量递增治疗仍可能发生加重，且治疗反应和加重常难以预测。
国内专家认为：小剂量递增疗法既不能减轻更不能缓解病情。推荐开始时使用每日大剂量皮质类固醇治疗方案，有效后逐渐减量。但是，大剂量甲强龙冲击治疗诱发重症肌无力危象的风险增加，可有短期的肌无力加重，可能会延迟机械通气时间。
虽然皮质类固醇在MG疗效高，但常需要长期给药，慢性严重并发症多。长期使用合并许多严重副作用包括：综合征、感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、精神异常、失眠和白细胞计数升高等，股骨头坏死、胃食管并发症。因此皮质类固醇常合用其他免疫抑制药物。
2.2硫唑嘌呤硫唑嘌呤是最广泛应用于长期治疗MG的免疫抑制药物。对绝大多数患者安全有效。开放病例系列报道在70%～90%的MG病人显着改善，并且药理作用缓和。随机对照试验证据表明，硫唑嘌呤治疗缓解率高，减少激素使用剂量，可作为长期免疫抑制治疗的首选。治疗起效相当缓慢，开始改善常在治疗3～4个月后，可能延迟到1～2年，因此早期经常合并其他免疫活性治疗如：皮质类固醇、血浆置换或者IVIG常见肝毒性、恶心、呕吐、皮疹、血细胞减少和胰腺炎等副作用。即使在第一次使用剂量，病人也可能表现异质性反应，常见全身不适、发热、皮肤反应和恶心、呕吐等胃肠道症状。要注意筛查血清淀粉酶和脂肪酶，因为异质个体常表现临界的酶值，最好通过缓慢增加硫唑嘌呤剂量到耐受剂量。
如果发生严重的胃肠道症状，必须即刻停用。在可能有白细胞减少或其他不能耐受硫唑嘌呤副作用的情况下，必须使用其他免疫抑制药替代。硫唑嘌呤与别嘌醇有相互作用，副作用可积累最终可能导致骨髓抑制。硫嘌呤甲基转移酶缺乏的病人不能完全代谢硫唑嘌呤，在正常剂量就可能导致白细胞减低，建议开始治疗前检测硫嘌呤甲基转移酶浓度。长期治疗可能发生恶性肿瘤并发症。
2.3甲氨蝶呤在不能耐受或者对硫唑嘌呤无效的病人，专家指南建议甲氨蝶呤可作为中重度全身型MG二线治疗。一项单盲研究结论认为在GMG病人，甲氨噪呤疗效和耐受性与硫唑嘌呤相似。
副作用常较轻，比如：黏膜炎、掉发、胃肠道不耐受、轻度肝酶升高，也有可能发生骨髓抑制、肝中毒、肺炎等。
2.4麦考酚酯麦考酚酯代谢物麦考酚酸，是嘌呤核酸合成抑制剂，选择性损害淋巴细胞增殖。被认为是MG病人有前景的新免疫抑制药物，可作为治疗二线药物选择。开放病例系类和临床经验表明临床效果好，且安全，副作用很少。
建议可在病人不能耐受硫唑嘌呤时使用。副作用常轻微，比如：头痛、恶心、腹泻；但有时也可发生严重副作用比如感染和造血抑制。
2.5环孢素环孢素通过阻滞钙调磷酸酶信号抑制T细胞作用，应用在移植和自身免疫疾病。在安慰剂对照试验，无论是单药治疗还是与皮质类固醇合用均有明确效果，疗效和硫唑嘌呤相当，起效2～4周。但是副作用更常见，常见中毒性肾损害、肝损害和高血压副及恶性肿瘤等副作用，与剂量和使用时间相关。其他常见副作用包括多毛、牙龈增生、肌痛、震颤、头痛和恶心和流感样症状。环孢素治疗相关禁忌包括：控制不良的高血压、肾功能不全或衰竭、恶性肿瘤和不能依从血液监测或药物预防措施。必须经常评估血压、血肌酐和环孢素血清谷浓度直到获得环孢素稳定治疗剂量，并预防中毒性肾损害。
2.6他克莫司：FK506他克莫司是大环内酯类分子，作用机制类似环孢素类免疫抑制药物。通过钙调磷酸酶途径抑制活化T细胞增殖。副作用分析比环孢素小。研究报道An-ti～RyR抗体阳性MG患者治疗有快速反应，提示治疗的症状改善效果独立于免疫抑制之外。因此，他克莫司应该在疗效差的病人试用，特别是Anti-lyR抗体阳性病人。随机双盲安慰剂对照试验研究结果认为，他克莫司治疗GMG有减少皮质类固醇使用的好处，且使用的治疗剂量相当安全。常见副作用包括高血压、轻度血肌酐升高，头痛、眼痛、增加糖化血红蛋白（A1c)和增加嗜中性粒细胞、减少淋巴细胞计数。长期使用可能增加肿瘤的发病率。
2.7环磷酰胺环磷酰胺主要在难治性MG病人应用。对照和非对照研究证实有环磷酰胺治疗MG有效。随机对照试验对难治性MG静脉使用冲击剂量的环磷酰胺(500mg/m2体表面积）对比安慰剂治疗明显改善肌力和减少激素用量。
文献报道难治性MG病人接受一次性大剂量（静脉路使用环磷酰胺4d，紧随救援治疗，可维持疗效几年。国内随机对照临床研究结论认为，CTX联合甲泼尼龙治疗重症肌无力危象是有效且安全的(27)。毒性是使用环磷酰胺的主要问题，较常见且可能较严重，包括：骨髓抑制、机会感染、膀胱毒性、脱发和恶性肿瘤。其他的常见副作用包括恶心、呕吐、腹痛和腹泻。
2.8单克隆抗体文献报道在难治性MG病人使用抗CD20(利妥昔单抗，B细胞抑制）有效，也有使用抗CD4(T细胞抑制），人源型抗C5单克隆抗体（eculizumab)治疗。
但是对比目前的免疫抑制药物，他们在可以被推荐前需要更广泛研究评估。单克隆抗体常见输注相关副作用是发热、寒战，恶心、呕吐、皮疹和支气管痉挛。其他更严重副作用包括嗜中性粒细胞减少和增加感染的风险。
3结论和展望
3.1MG是病理机制最清楚的自身免疫紊乱疾病，明确抗体靶点导致的肌无力症状。在免疫抑制药物广泛使用之前，MG的治疗死亡率达30%。机械通气的改进和重症监护改变了MG的预后，而免疫治疗已经成为有助于MG结局改善的—个主要因素，现在疾病死亡率小于5%。
3.2由于T、B细胞抗AChR免疫反应的多样性，介导AChR抗原免疫耐受、使用针对自身免疫网络调节调剂性T细胞、控制抗原提呈细胞、和针对抗体生成的B细胞治疗仍是重大挑战，有望今后进一步研究应用。今后的治疗目标应是改善目前的免疫抑制治疗，最理想的治疗应是清除或者抑制特异性抗体反应同时不影响免疫系统。
作者：黃玉妹，孙洲亮（厦门大学附属第一医院，厦门）
第2篇：自身免疫性肝病的药物治疗进展
自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH)、原发性胆汁性肝硬化（PBC)和原发性硬化性胆管炎（PSC)，是一组临床上难以治愈的慢性肝脏疾病，以下就自身免疫性肝病的药物治疗进展作一综述。
1自身免疫性肝炎的治疗
根据AASLD最新发布的修订指南推荐1，以下情况为AIH患者开始治疗的绝对适应证：①ALT、AST大于10倍正常上限（ULN)；②ALT、AST大于5倍ULN且丙种球蛋白大于2倍ULN；③肝活检提示桥接坏死或多小叶性肝坏死。当患者未达上述指标时，治疗应个体化并在充分权衡治疗利弊下进行。由于免疫抑制剂仅在肝脏炎症活跃时有效，故无临床表现、实验室指标或病理改变明确提示病情活跃，尤其是对处于肝硬化失代偿的患者，不宜进行免疫抑制治疗。对于儿童患者，一旦确诊，则无论有无临床症状或实验室异常，均应及早开始进行治疗。
1.1标准治疗标准治疗方案分为初始治疗和维持治疗两个阶段，药物为单用泼尼松（泼尼松龙）或与硫唑嘌呤（AZA)联用。无论1型或2型AIH患者，只要达到适应证的标准，均可应用该方案。
治疗强调个体化，治疗前应对患者充分进行评估，以选择适合的方案。单用糖皮质激素方案适用于存在严重血细胞减少，硫代嘌呤甲基转移酶缺乏，妊娠，恶性肿瘤，或计划疗程小于6个月的患者。长期应用糖皮质激素可致库欣综合征、继发性糖尿病、高血压、骨质疏松、股骨头坏死、精神症状、白内障等并发症，治疗期间需每年随访脊椎及髋关节的骨密度，及时补充钙剂、维生素D及双磷酸盐预防骨质疏松。
最近的一项循证研究表明，单药疗法和联合疗法效果相当，采用泼尼松（或泼尼松龙）与硫唑嘌呤联合治疗的方案可以减少糖皮质激素用量，从而降低激素不良反应，故一般应为首选。特别在儿童患者，如无特殊禁忌，尤应采用联合方案以减少激素对生长发育的不利影响。有研究显示，对于儿童患者甚至可考虑以AZA单药维持治疗3。硫唑嘌呤的不良反应包括腹部不适、呕吐、瘀胆性肝炎、皮瘆等，还可能导致血细胞减少，故用药期间应随访血常规，当白细胞计数小于2.5x或血小板小于50x时应停用硫唑嘌呤。
对于硫唑嘌呤导致的骨髓抑制，一般认为是参与该药代谢的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT)活性过低所致，编码该酶的低活性等位基因纯合子患者由于仅具有低度的酶活性，为用药后发生骨髓抑制的高危人群4。但实际上，仅有0.3%～0.5%的人存在重度TPMT缺乏，且其中并非所有接受硫唑嘌呤治疗的患者均出现骨髓抑制，轻度酶活性下降患者仍可耐受常规剂量硫唑嘌呤治疗。此外，由于该酶活性水平可随着治疗的继续而升高，故不能完全依靠基因分型和酶活性测定来预测应用硫唑嘌呤后发生骨髓抑制的可能性，故通常建议仅在治疗前后存在血细胞下降或大剂量使用硫唑嘌呤（>的患者中常规测定酶活性。理论上来说，AZA可能对胎儿有潜在致畸作用，FDA将其列为妊娠期用药D类，但目前尚未有孕期应用AZA后致畸的报道，多数意见认为该药并非孕期的绝对禁忌。
治疗期间，需监测转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白水平以评价病情变化。多数患者上述指标可在2周内开始得到改善，组织学上的改善滞后于临床及实验室检查3～8个月。转氨酶正常1a后或临床症状出现2a后可再次随访肝活检。一般说来，对治疗显效快的患者预后较好。
目前普遍认为可将常规治疗终点分为完全缓解、部分缓解，治疗失败及出现药物毒性4类。完全缓解是指经治疗后临床症状消失、血清学及组织学指标完全恢复正常。65%～75%的患者于治疗1～2a内达到完全缓解，此时如病情稳定，随访转氨酶和丙种球蛋白水平持续正常，可考虑逐渐减量激素至停药，减量应缓慢，每3周检测转氨酶及丙种球蛋白水平，注意激素减量过程中可能发生的肾上腺皮质功能减退。
停药前，须行肝活检评估炎症反应是否完全得到缓解5，停药后每3～6个月随访转氨酶及丙种球蛋白。仅约40%的患者在停药后仍可持续缓解，大多数患者仍需要长期的维持治疗。部分缓解是指患者接受标准治疗2～3a后，临床表现、实验室及病理指标有一定改善，但仍未达到完全缓解的状态。
部分缓解的患者仍可考虑缓慢减量激素(2.5mg/月），并以防止转氨酶进一步升高的最小剂量（矣10mg/d)维持，泼尼松不耐受者可用硫唑嘌呤2mg^kg·d)维持治疗。治疗失败是指在接受标准治疗后，患者病情仍持续加重。治疗失败的比例占9%～10%，此时，可改用泼尼松60mg/d或泼尼松硫唑嘌呤150mg/d维持1个月，继后再逐渐根据病情减量至标准治疗的维持剂量，必要时考虑换用其他免疫抑制剂或等待肝移植治疗。通常13%的患者在接受常规治疗后出现药物毒性反应导致治疗中止。药物毒性反应主要与长期应用激素所产生的严重不良反应有关。为避免病情进展，可在出现毒副反应时在标准治疗的基础上酌情减量。
复发定义为达到缓解后，在减量或停药过程中疾病再次活跃，检查AST大于3倍ULN和/或丙种球蛋白大于2倍ULN。60%～80%患者会在停药后不同时间复发。初治时伴有肝硬化的成人和2型自身免疫性肝炎的儿童患者复发率尤高。反复复发的患者病情进展快，预后差。复发后的再次治疗应采用联合疗法，以泼尼松+剂量为2mg^kg?d)的硫唑嘌呤诱导缓解后，逐渐减量激素，选择泼尼松矣10mg/d或硫唑嘌呤2mg^kg·d)长期维持治疗，维持治疗的疗程应不少于为2a。
1.2备选治疗长期以来，大量关于AIH的临床研究致力于寻找除泼尼松和硫唑嘌呤之外，可使患者诱导和维持缓解，并且具有更少毒副作用的药物。但迄今为止，尚未能形成关于这些药物的具体治疗方案，在无法耐受标准治疗或疗效不佳的患者，可考虑经验性试用。
新一代糖皮质激素较泼尼松或泼尼松龙这类传统的糖皮质激素而言，新一代的激素在兼有抗炎和免疫抑制作用的同时，对骨骼及内分泌系统影响小，全身不良反应少，因而有利于需要长期接受激素维持治疗的患者。其中，口服布地奈德的应用尤为受到关注，并有望成为替代泼尼松治疗AIH的更加安全有效的药物，最近Manns等6发布的一项为期6个月的前瞻性随机双盲多种心临床实验中，比较了100例应用布地奈德与103例应用泼尼松的AIH患者，2组均同时联用硫唑嘌呤，结果表明，布地奈德同样能起到较满意的诱导和维持缓解的作用，并在此基础上，布地奈德组与糖皮质激素相关的不良反应相较泼尼松组发生率更低。有学者建议对于未达到绝对治疗指征，无或仅有轻微临床症状的患者，可考虑加用布地奈德联合硫唑嘌呤治疗7。此外，泼尼松龙的衍生物地夫可特亦有小样本研究显示其有效性和较少的不良反应。但目前此类药物在AIH治疗中的应用经验仍嫌不足，缺乏长期用药和/或大样本的临床试验支持，故其地位仍然有待进一步研究来证实。
吗替麦考酚酯为嘌呤拮抗剂，作用机制为非竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸合成，其对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用均较硫唑嘌呤强，代谢不依赖硫嘌呤甲基转移酶且肝毒性小，不良反应较少，常见不良反应为油胃肠道反应、白细胞减少、皮瘆等。但其价格较硫唑嘌呤昂贵，一般认为可作为治疗难治性AIH或不能耐受硫唑嘌呤患者的备选药物。在最近一项对37例患者的回顾性研究中，吗替麦考酚酯并未显示出比硫唑嘌呤更优的疗效。
环孢素A属神经钙调素抑制剂，最早由真菌发酵产物中提取的化合物，分子结构为由11个氨基酸组成的环状多肽，其对T淋巴细胞有高度特异性抑制作用。环孢素A对于成人AIH的效果不甚显着且维持缓解时间较短，但可考虑用于儿童患者的治疗。长期应用可增加高血压、高血脂、肾功能不全、多毛症、感染和恶性肿瘤发生的风险，由于其毒副作用较大，在一定程度上也限制了其在AIH中的应用。
他克莫司亦属神经钙调素抑制剂，与FK506结合蛋白结合而起作用，免疫抑制作用较环孢素A强10～100倍。然而，目前仅有少量临床试验将其用于AIH的治疗，其有效性尚待大样本研究证实。其他传统免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤等治疗AIH有效的报道多为个案，证据级别低，其疗效需进一步研究确定。
熊去氧胆酸可能对AIH有一定治疗作用，但因其并不属于免疫抑制剂，目前仅有研究证明其能在一定程度上改善实验室指标，故可考虑作为激素减量过程中的辅助用药。
此外，随着对AIH发病机制的不断深入研究，其参与疾病进程中的重要作用位点逐渐被人们所认识。鉴于生物制剂在其他风湿性疾病中的成功应用，有学者预测，该类药物以其免疫抑制特异性强，安全、高效，毒副作用少，有望用于AIH的治疗。以CTLA-4Ig、IL-10、CD3单抗等为代表的生物制剂可能是未来AIH药物治疗的重要研究方向。
2原发性胆汁性肝硬化的治疗
对于所有原发性胆汁性肝硬化患者，一旦存在肝酶异常，均需立即开始药物治疗。
2.1标准治疗熊去氧胆酸（UDCA)是美国FDA唯一认可用于治疗PBC的药物，目前公认的标准治疗剂量为13～15，餐后分次或顿服，通常数周至数月后大部分患者肝脏生化指标即有所下降，少数患者经治疗2～5a后生化指标可恢复正常。目前认为UDCA疗法可使大多数PBC患者获得临床缓解，更重要的是，其有助于改善远期预后，甚至有望提高生存率。CoIpechot等[l4的研究指出，当UDCA治疗1a后，如患者肝功能ALP<3倍ULN，AST<2倍ULN胆红素矣10mg/L，则其10a生存率预期可达90%。部分对上述治疗反应不佳的患者，可酌情加大UDCA剂量至，但更大剂量并不能增进疗效[15]。
UDCA毒副作用轻微，当患者存在肝肾疾病时无需调整剂量，偶有患者出现胃部不适，罕见不良反应有体质量增加，大便性状改变或头发稀疏。此外，部分患者初次给予UDCA13～15mg^kg?d)的治疗剂量时，原有皮肤瘙痒可能反而加重，此时可以小剂量200-400mg/d起始，4～8周逐渐加至足量即可[6]。30%～40%的患者对UDCA治疗无反应，需联用免疫抑制剂和/或进行肝移植。因UDCA并不能改善疲乏、皮肤瘙痒等症状，在UDCA治疗的同时，酌情加用莫达非尼100～200mg/d有助于改善疲乏症状，当PBC患者出现胆汁淤积所致的皮肤瘙痒时，加用考来烯胺4～16g/d，必要时换用利福平（150～600mg/d)、纳曲酮（50mg/d)或舍曲林（100治疗[12‘16]。须注意的是，UDCA与考来烯胺或其他胆汁酸多价鳌合剂合用时，会降低UDCA疗效，故应将两药间隔2～4h服用为宜。
2.2备选治疗一般认为，单用免疫抑制剂对PBC治疗无益，但对于UDCA效果不佳的患者可考虑联用免疫抑制剂进行治疗，治疗时机应选择在患者发生肝硬化之前。在已经报道用于临床试验研究的众多免疫抑制剂中，布地奈德尤为受到关注，在给予标准剂量的UDCA基础上，加用6～9mg/d的布地奈德有助于减轻炎症反应，改善血清生化及肝脏组织学指标。最近Rabahi等报道，对15例单用UDCA治疗无效患者应用UDCA，布地奈德及MMF治疗，随访3a后，患者血清生化及肝脏病理学指标改善，且不良反应相对较少。
此外，甲氨蝶呤和环孢素A亦可考虑试用，最近发布的系统评价表明，虽然甲氨喋呤可使患者某些生化指标得到改善，但对于病死率和肝移植率这样的终点指标的改善并无优势。抗纤维化药物秋水仙碱的效果尚存争议，目前并不推荐其与UDCA联用治疗PBC。其他免疫抑制剂如苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等因对PBC无确切疗效，且毒副作用较大，故不推荐使用。总之，目前对于单用UDCA效果不佳的患者，如何选择联用药物亟待探索。
3原发性硬化性胆管炎的治疗
由于PSC难以早期发现及诊断，目前的治疗措施主要是针对胆汁淤积及肝炎相关症状，且尚无公认的可有效治疗PSC的药物。熊去氧胆酸虽然在PBC的治疗中显示出较好的疗效，但对于PSC患者来说，效果却令人失望，涉及不同剂量的多个临床药物实验均无法证明UDCA的有效性。最近的循证医学证据表明，UDCA虽可能降低肝脏生化指标，改善肝脏组织学和胆管内镜表现，但并不能降低肝移植率。
一项应用UDCA治疗PSC的随机双盲研究中，纳入150例PSC患者，在随访5a多后因治疗无效而宣布中止，结果显示，28～30mg^kg·d)的大剂量UDCA治疗不能使患者获益，反而可增加肝移植及死亡的风险，因此不推荐将其用于成人PSC的治疗。但应特别指出的是，PSC患者常常同时合并IBD，从而易罹患结肠癌。UDCA具有潜在的预防结肠癌的作用，故对于有结肠癌家族史及慢性肠炎的PSC患者，仍可考虑应用UDCA。此外，因儿童对于UDCA的治疗反应可能与成人不同，故儿童患者可在严密随访下应用UDCA，但剂量最好不应超过20mgkg·d)。
而在既往的临床试验中，其他药物如免疫抑制剂（包括糖皮质激素，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，吗替麦考酚酯，环孢素A，他克莫司等）、TNF-a拮抗剂（己酮可可碱、依那西普，及抗单克隆抗体）和抗纤维化药（秋水仙碱、吡非尼酮、青霉胺）等对PSC患者并未显示出确切疗效。
4重叠综合征的治疗
重叠综合征是指在具有AIH临床和病理表现的同时，又符合PBC或PSC特征的自身免疫性肝病。由于重叠综合征较为少见，缺乏相关的临床资料，故目前尚无公认的标准治疗方案。AIH-PBC是最常见的重叠综合征形式，而多见于儿童和青少年。一般可推荐AIH-PBC患者首选UD-CA与糖皮质激素联用的治疗方案，或可选择起始单用UD-CA，如未达满意疗效，再加用激素联合治疗。对仅有轻微淤胆症状，无或轻度胆管病理学改变的患者，是否采用上述治疗尚无定论。UDCA用药剂量参考PBC的治疗，泼尼松建议起始0.5mgkg·d)，在转氨酶改善后逐渐减量。虽然糖皮质激素和熊去氧胆酸分别作为治疗AIH和PBC的主要药物，疗效较为肯定，但其用于AIH-PBC的确切效果有待进一步研究证实。其他可选药物还包括硫唑嘌呤和环孢素A，但其疗效亦无定论。
鉴于AIH和PSC的治疗经验，目前用于AIH-PSC患者的治疗方案包括免疫抑制剂、熊去氧胆酸，或两者联用，儿童患者病情活跃时可试用糖皮质激素或联用硫唑嘌呤治疗，同样由于缺乏循证证据支持，其疗效仍存争议。
综上所述，近年来，随着对自身免疫性肝病发病机制和临床病例研究的不断深入和丰富，围绕降低肝移植率及死亡风险，人们对该类疾病的药物治疗有了新的认识。其中，在延续传统糖皮质激素与硫唑嘌呤为主的方案基础上，其他高效、毒副作用小的免疫抑制剂也被应用到AIH的治疗中[5，生物制剂可能是未来AIH药物治疗的重要研究方向。而熊去氧胆酸作为PBC治疗中的关键药物，其与免疫抑制剂的联合治疗越来越多地受到关注。PSC目前尚无公认的有效治疗措施，但最近熊去氧胆酸治疗PSC反而可增加患者肝移植及死亡风险的报道[24]为其治疗选择提供了重要参考。对于自身免疫性肝病中的难治性病例的药物选择及药物毒副作用等问题，仍有待进一步研究解决。
作者：胡春蓉，钟雪(重庆市第九人民医院，重庆400700）
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