第1篇：免疫与营养健康支持在围手术期的应用
胃肠道肿瘤患者因摄食减少、消化吸收功能受损和营养代谢状态改变的影响，大多术前伴有营养不良，且免疫功能受抑制，存在术后感染等并发症发生率高的风险。近年来免疫营养支持受到人们越来越多的关注，并对此开展了大量的基础和临床研究。本研究对免疫营养物质对肿瘤的影响，以及免疫营养支持在胃肠道恶性肿瘤患者围手术期的应用进行探讨。
1免疫营养支持的概念
免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础上添加诸如谷氨酰胺（glutamine，Gln)精氨酸（argi?nine，Arg)及n-3脂肪酸等免疫物质。对患者进行营养支持的同时，改善其免疫功能，调节术后炎症反应的。
2免疫营养物质与肿瘤细胞的关系
目前，临床上己应用的免疫营养物质主要有Gin、Arg、n-3脂肪酸、核苷酸（RNA)以及长链氨基酸等，下面仅简要介绍3种常见的免疫营养物质与肿瘤的关系。
2.1Gin
Gin是人体内含量最丰富的条件必需氨基酸，体内60%Gin储存于骨骼肌中。Gin是肠上皮细胞重要的能量来源，是喃陡、谷胱甘肽(glutathione，GSH)和核苷酸等多种物质循环的中间产物，参与多种免疫细胞和快速分裂细胞的代谢过程。
2.1.1肿瘤细胞对Gin的代谢肿瘤细胞有代谢旺盛，分裂増殖迅速的特点。1935年Eagle最早通过体外实验发现肿瘤细胞在快速分裂増殖的过程中大量摄取Gin。肿瘤患者体内，原本的Gin代谢平衡被打乱，肝脏和骨骼肌内大量Gin被释放入血，被肿瘤细胞摄取。体内Gin含量的下降，影响患者免疫功能、胃肠道黏膜完整性和蛋白、能量代谢，进一步发展为恶病质。基于上述研究，人们担心对肿瘤患者进行补充Gin营养支持时，可能会促进肿瘤的生长。但实验结果证实，对肿瘤患者补充外源性的Gin，并未发现肿瘤组织的DNA含量升高，而是被肠黏膜、淋巴和肌肉组织大量摄取。
2.1.2Gin引起肿瘤细胞凋亡体外实验和动物实验都证实Gin能够引起肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的増殖。有研究观察了Gin和铜的复合物对肿瘤细胞的作用，发现该复合物通过激活IkappaB-U周亡通路的这一重要相关蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡。Todorova等141研究发现，对7，12二甲基苯并蒽（7，12-dimethyiben2(a)anthracene，DMBA)诱导的乳腺癌荷瘤鼠添加外源性Gin后，肿瘤内GSH水平和GSH/氧化GSH比率显着降低，凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3水平表达升高，而凋亡抑制蛋白BCL-2表达降低。
2.1.3Gin对免疫系统作用Gin可以刺激淋巴细胞増殖，増强T、B淋巴细胞的功能。补充Gin后，体内GSH水平升高，通过IL-2的刺激，引起NK细胞的活化与増殖，増强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用151。而且补充Gin后，肠道集合淋巴组织中淋巴细胞数目明显増加，IgA水平升高，保护肠道的完整性，防止菌群易位的发生。
2.2Arg
Arg属非必需氨基酸，是鸟氨酸循环的中间产物。在精氨酸酿和精氨酸酶II的作用下调节NO、多胺、脯氨酸、Gin等多种物质的生成。当人体处在疾病状态细胞的分裂，提高NK细胞的杀伤活性，在免疫防御、免疫调节、维持和保护肠道黏膜功能及肿瘤的特异性免疫方面发挥重要作用19。Arg在体内经一氧化氮合成酶(NOS)催化生成一氧化氮(NO)，抑制肿瘤的生长。其机制主要有：1)诱导应激蛋白生成，激活Caspase-3和Caspasf-9，通过线粒体途径，诱导细胞凋亡。2)肿瘤存活素蛋白（Smvivin)具有抗凋亡和促进有丝分裂的作用，在大多数肿瘤细胞中表达。NO通过p38、MAPK通路下调Survivin表达。3)使p21蛋白及G2/M细胞周期“检查点”蛋白表达水平増加，p21蛋白抑制细胞周期依赖性蛋白激酶(ceiicyciedependentkinasesCDIO的激活，阻滞G1/S期的过渡。Nanthakumaran等|10]研究发现，Aig还可通过激活Caspase-8活性，引起胃癌细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长。
2.3〇3脂肪酸
n-3脂肪酸属多不饱和脂肪酸，是人体必需脂肪酸，在脂类和细胞因子的合成和调控中起重要作用。包括a亚麻酸、二十碳五烯酸（cosapeatahoiicacid，EPA)和二十二碳六灿酸（docosahexaenoicacidDHA)，a亚麻酸作为n-3族脂肪酸的前体，在体内经去饱和与延长反应，生成EPA、DHA等。n-3脂肪酸可以促进前列腺素E-3的合成，降低体内前列腺素E-2的合成，并可通过多条通路诱导肿瘤细胞的凋亡。Lim等1111研究发现，n-3脂肪酸通过降低COX-2和P-catenin的表达抑制肿瘤细胞的生长。外源补充DHA及EPA，可下调FLIP和XIAP表达，诱导结直肠癌细胞株的凋亡1121。Lee等113的研究发现DHA诱导胃癌细胞DNA断裂，通过上调JNK和ERK的表达激活AP-1活性，引发肿瘤细胞凋亡。
3免疫营养支持在围手术期的应用
3.1临床研究
目前己有成熟的商品化免疫营养制剂应用于临床，各国学者陆续发表了大量关于免疫营养支持在胃肠道恶性肿瘤患者围手术期应用的临床研究。Giger等通过前瞻性随机实验发现，对胃肠道上段恶性肿瘤患者，围手术期7d连续给予含有n-3脂肪酸、Arg、RNA和Gin强化的免疫营养支持，可以显着降低术后急性期反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP)、TNF-a和内毒素水平，并缩短患者的术后住院时间，术后感染并发症发生率低。Horie等1151认为对于伴有营养不良的结直肠癌患者术前连续口服5dn-3脂肪酸、Arg、RNA强化的免疫营养制剂，可以降低术后切口部位的感染。徐剑民等对胃肠道肿瘤患者术前7d通过肠内营养方式给予免疫营养制剂IMPACT观察至术后第7天时，该组患者体内前白蛋白、转铁蛋白和IgG的水的比率显着高于常规肠内营养支持组患者体内的水平。认为对于胃肠道肿瘤患者，术前给予肠内营养支持，可以显着降低术后感染以及其他并发症的发生。Okamoto等1171研究发现，胃癌患者术前连续7d口服Arg、n-3脂肪酸，可以缩短术后全身炎症反应持续的时间，并通过维持细胞免疫水平降低术后感染发生率。免疫营养支持在创伤相对较小的腹腔镜手术同样有应用价值。Finco等研究发现，行腹腔镜手术的结直肠癌患者，术前6d及术后第2~4天，每天给予750mL的含有n-3脂肪酸、Arg、RNA强化的免疫营养支持，其体内CD4+T淋巴水平显着提高。多项己发表的META分析评价了免疫营养支持对消化道肿瘤患者的作用。Heyland等1191对22项共纳入2419例研究对象的前瞻性随机对照研究进行META分析，发现免疫营养支持可以降低术后感染的发生，且Arg强化的免疫营养可以降低死亡率。2003年Sacks等20对纳入1058例患者的7个随机对照研究进行分析发现，择期胃肠道肿瘤手术患者，围手术期应用免疫营养支持可以显着降低患者术后感染的发生，缩短术后住院时间。2005年Braga等评价了免疫营养支持在胃肠道肿瘤大手术患者中的应用价值，认为对于营养状态良好的患者，术前进行免疫营养支持比术后进行患者受益更多，且与标准营养支持相比，免疫营养支持可以减少术后并发症的发生，从而大大降低了医疗花费。
3.2免疫营养支持的相关问题
3.2.1免疫营养支持方式长期只进行肠外营养，肠道内缺乏营养物质刺激时，肠道黏膜会发生萎缩，局部和全身的免疫反应受到抑制。而进行肠内营养时，营养物质对肠道黏膜进行物理刺激，引起自主神经系统兴奋，刺激肠道分泌多种内分泌激素，改善肠道血流灌注和増强免疫功能，“如果肠道有功能，就利用它”是营养支持的一条重要准则。因此，目前推荐的免疫营养支持方式是术前口服免疫营养制剂的方法1221。
3.2.2免疫营养支持的时机消化道肿瘤患者大多术前伴有营养不良，免疫功能受抑制，手术操作对免疫系统的影响在术后早期即可出现。而免疫营养物质在使用至少5d后才进入机体发挥调控免疫状态的作用，因此术前就应开始免疫营养支持，控制术后免疫功能的受损，调控术后炎症反应。若仅术后应用免疫营养支持，则只能降低感染等并发症的发生风险。术前免疫营养支持的时间应在5~10d喂养的量应逐步増加到1200~1500mL/d，达到营养需要总量的50%~60%。
4结语
大量基础和临床研究己证实免疫营养支持可以使胃肠道肿瘤患者受益。对于伴有营养不良的患者，应根据其营养评定结果，在术前口服免疫营养制剂进行营养支持至少5d改善营养状况。术中进行空肠置管，术后继续应用肠内免疫营养支持。而对于无营养不良的患者，术前口服免疫营养制剂，可以降低术后感染并发症发生率，减轻手术对免疫功能的打击，同样可以受益。
作者：袁凯涛，石汉平（中山大学附属第-医院普通外科，广东广州510080）
第2篇：改善早期免疫与营养健康的情况策略
重型颅脑损伤(severeheadinjury，SHD为重症监护病房(intensivecareunit，ICU)常见危重症之一，急性期会引起机体严重的应激反应，常伴有免疫抑制和蛋白质代谢紊乱。有研究报道，早期肠内营养(earlyenteralnutrition，EEN)能保护肠黏膜屏障，防止细菌易位，防止细菌因易位造成的肠源性感染，还能改善患者营养状态，提高免疫力。谷氨酰胺是一种特殊的营养物质，具有营养与免疫的双重作用。本研究在早期免疫与营养健康的基础上，每天强化谷氨酰胺支持，用于SHI患者的营养支持，取得满意疗效，患者的营养状况及免疫状态得到改善，现报道如下。
1资料与方法
1.1对象与分组选择2006年9月至2010年8月我院ICU收治的SHI患者45例，并符合以下条件：①年龄18~70岁，伤后12h内入院，格拉斯哥昏迷评分(glasgowcomascore，GCS)评分矣8分；②无其他部位严重多发伤；③既往无重要脏器和内分泌疾病；④无激素及免疫抑制治疗；⑤伤后存活14d以上。采用查表法将上述患者随机分为3组：对照组、早期营养组和早期免疫营养组，各15例。对照组：男10例，女5例；平均年龄(36.9±5.6)岁；GCS评分(5.8±1.9)分；其中硬膜外血肿2例，硬膜下血肿9例，脑挫裂伤4例，开颅手术12例。早期营养组：男10例，女5例；平均年龄(37.6±5.9)岁；GCS评分(6.0±1.7)分；其中硬膜外血肿3例，硬膜下血肿9例，脑挫裂伤3例，开颅手术13例。早期免疫营养组：男11例，女4例；平均年龄(35.2±6.6)岁；GCS评分(6.6±1.3)分；其中硬膜外血肿4例，硬膜下血肿10例，脑挫裂伤1例，开颅手术14例。三组间年龄、性别及GCS评分比较，差异无统计学意义CP>0.05)。
1.2方法
1.2.1早期营养组首先根据Harris-Benedict公式计算出基础能量消耗（basalenergyexpenditure，BEE)；再根据Clifton公式计算出静息代谢耗能量（rapidmaxillaryexpansion，RME)=152-14xGCS+0.4x心率+7x伤后时间；静息能量消耗(reducedenergyexpenditure，REE)=BEExRME%x90%。
用肠外营养(parenteralnutrition，PN)和肠内营养(enteralnutrition，EN)序贯营养支持治疗。入院24h内采用PN，先予50%能量需求量。入院48h后开始EN，并根据肠内外营养供能百分比及能量总需求进行营养支持，见表1。EN采用24h持续滴注的方法鼻饲肠内营养液能全力（无锡纽迪希亚制药公司），输液泵控制滴注速度。鼻饲时，头高位30°~45°。如果胃潴留量>100ml，暂停2~4h。PN采用糖脂双能源供能，糖脂热卡比为1~1.5：1。糖主要由50%葡萄糖供给，按糖：胰岛素=4：1加入胰岛素，酌情调整；脂肪由20%或30%脂肪乳供给。补氮量按0.3g/(kg.d)，由8.5%的乐凡命[复方氨基酸(18AA-I)]供给。适量给予微量元素、维生素。水与电解质根据出入量平衡情况及监测血电解质情况补充。上述营养素配制成全营养混合液经深静脉滴入。
1.2.2早期免疫营养组在早期营养组处理过程基础上，每天给予谷氨酰胺颗粒(重庆药友制药有限公司）10g，3次/d，鼻饲。
1.2.3对照组按传统方法进行营养支持，于伤后第5d左右开始，每天给予6~8次鼻饲流质，逐渐过渡为匀浆饮食。
1.3观察指标记录患者的年龄、性别、GCS评分。三组患者分别在治疗第1、和14d早晨空腹抽取静脉血，检测T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、总蛋白、白蛋白及转铁蛋白水平。
1.4统计学处理采用SPSS13.0软件行统计学分析。计量资料以x±s表示，组间比较用t检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
2结果
2.1T淋巴细胞亚群指标的比较与营养治疗第1d比较，对照组第7和14d，CD3+水平较低(P<0.05)，CD4+水平较低（P<0.01)；与营养治疗第1d比较，早期营养组和早期免疫营养组第1d，CD4+水平较低CP<0.05)；与同期对照组比较，早期营养组第14d，CD4+水平和CD4+/CD8+比值较高CP<0.05)；与同期对照组比较，早期免疫营养组第1d，⑶3+、⑶4+水平和⑶4+/CD8+比值较高CP<0.05)，第14d，CD3+水平、CD4+/CD8+比值较高(P<0.05)，CD4+水平较高(P<0.01)。2.2营养代谢指标的比较与营养治疗第1d比较，对照组第1d总蛋白、白蛋白、转铁蛋白水平较低(P<0.05)；与同期对照组比较，早期免疫营养组第1d白蛋白水平较高(P<0.05)。
3讨论
急性SHI后会引起机体严重的应激反应，常伴有蛋白质代谢紊乱，机体处于高分解、高动力状态，可迅速发生免疫功能抑制，其中对细胞免疫的影响尤为严重，主要表现为CD4+减少，⑶4+/CD8+比例失衡等。本研究中，与营养治疗第1d比较，三组患者第1和14d免疫和营养代谢指标存在不同程度下降。其中，对照组第14，〔03+、04+、^0、总蛋白、白蛋白、转铁蛋白水平明显低下，第14d，CD3+、CD4+、IgG水平明显低下，差异均具有统计学意义；早期营养组和早期免疫营养组第7d，CD4+水平明显低下，差异具有统计学意义。上述结果与已报道的一致。其可能的机制为创伤可导致神经-内分泌-免疫功能紊乱，皮质醇浓度升高，血清抑制因子和抑制细胞出现，广生免疫抑制效应，影响非特异性免疫系统和特异性免疫系统功能，使免疫功能大大降低。
有研究报道，EEN能够保护肠粘膜屏障，防止细菌易位，防止细菌因易位造成的肠源性感染，还能够改善患者营养状态，提高免疫力。对SHI患者进行EEN具有重要意义，有研究显示，PN/EN患者血清的总淋巴细胞计数，CD4+/CD8+比值、IgG水平较高。本研究中，与同期对照组相比，早期营养组第14d，CD4+水平、IgG水平、CD4+/CD8+比值较高，差异均具有统计学意义，说明EEN能地促进SHI患者免疫功能更早的恢复，与上述报道基本一致。
谷氨酰胺是一种特殊的营养物质，具有营养与免疫的双重作用。谷氨酰胺作为肠粘膜免疫细胞的营养基质，可刺激肠粘膜免疫应答，调节细胞因子的产生和释放，减轻过度炎性反应，促进粘膜免疫损伤的修复，维持肠道局部免疫防护功能，上调肠道免疫-神经-内分泌调节功能，以此提高全身的免疫功能。因此，强化谷氨酰胺营养支持对免疫抑制的SHI患者是一种不错的选择。本研究在早期营养的基础上，每天强化谷氨酰胺营养支持，结果发现，与同期对照组比较，早期免疫营养组第7d，白蛋白、CD3+、CD4+水平较高，CD4+/CD8+比值较高；第14d，CD3+、⑶4+、IgG水平较高，CD4+/CD8+比值较高，差异均具有统计学意义。本研究结果提示，早期免疫营养能促进颅脑损伤后营养状况及免疫功能的更早恢复，与上述报道基本一致。
SHI患者自主神经中枢直接或间接受损，胃肠道处于抑制状态，胃肠蠕动更为减弱，其功能明显削弱或基本停止，贲门括约肌松驰的发生比其他创伤更为常见，持续时间更长，鼻饲流质易致反流、误吸，造成EEN困难。鉴于上述情况，本研究采用PN和EN序贯营养支持治疗策略，早期(第1d)予半量的PN，继之以EN(第2d开始），逐步增加肠内营养量，最终(第8d)过渡到EN，从而避免了EN的一些严重并发症，使EEN得以顺利实施。即便如此，仍有部分患者因胃动力等原因，无法完成预期的肠内营养目标。针对这部分患者，在营养开始的第3和4d，在内镜下置入鼻空肠管取代鼻胃管，解决胃瘫与反流问题。通过鼻空肠置管，既避免了返流误吸又能进行早期肠内营养。
综上所述，SHI患者急性期存在蛋白质代谢紊乱和免疫功能抑制。在加强治疗的同时，给予早期营养或者早期免疫营养，尤其是早期免疫营养，能促进SHI患者营养状况及免疫功能的恢复。
作者：龚裕强，魏大溱，林丽娜，孙来芳，程碧环，齐艳红，陈慧，陈大庆，张弩，应斌宇
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