【摘要】 综述并分析鳖甲煎丸在临床应用及动物实验等方面的文献，反映5年来鳖甲煎丸在动物实验和临床研究中的最新进展及研究概况。显示鳖甲煎丸临床上可用于治疗肝炎、肝硬化、心绞痛、高血脂症等，实验证明鳖甲煎丸具有抗肿瘤、抗肝纤维化及抗肾间质纤维化作用，但鳖甲煎丸作用绝不仅仅局限于此。根据中医辨证论治原则有必要对鳖甲煎丸进行深入系统的临床及实验研究,阐明其作用机制,为其临床应用提供现代科学依据。
【关键词】 鳖甲煎丸； 临床应用； 实验研究
经方鳖甲煎丸为医圣张仲景所创,该方具有寒热并用、攻补兼施、行气化瘀、软坚散结之功效。原方用治疟病日久而成的“疟母”“癥瘕”病症。随着对该古方研究的不断加深,其临床应用范围不断扩大且疗效卓著, 兹将近5年来鳖甲煎丸之临床应用及基础研究有关文献报道作一综述。
1 临床应用
1.1 治疗慢性肝炎、肝硬化赵治友［1］等研究鳖甲煎丸对慢性肝病肝纤维化治疗作用中，将肝纤维化血清学指标明显异常的慢性肝炎患者80例，随机分为两组各40例。治疗组用鳖甲煎丸治疗；对照组用丹参注射液、强力宁注射液治疗。疗程均为3个月。观察两组治疗前后肝纤维化血清学指标透明质酸(ha)、ⅲ型前胶原(pcⅲ)、层粘蛋白(ln)及肝脏组织病理学变化。结果显示鳖甲煎丸组治疗后ha、pcⅲ、ln水平较治疗前显著下降，肝脏组织病理学显示肝纤维化组织增生程度显著减轻；且治疗组与对照组治疗后比较，均有显著性差异。陈明等［2］用鳖甲煎丸治疗肝炎肝纤维化患者55例，3g/次,3次/d，口服，连续口服3个月,服药期间停服其他抗肝纤维化的中西药物。经治疗后血清透明质酸(ha)、层粘蛋白(ln)、ⅳ型胶原(cⅳ)、ⅲ前胶原胺端肽(pⅲnp) 等肝纤维化指标，门静脉内径,门静脉平均血流速度、脾静脉内径、脾静脉平均血流速度等血流动力学相关指标明显改善。病理可见炎性细胞浸润减少,纤维隔变细或消失,部分伸展至肝小叶内的纤维隔消退，显示鳖甲煎丸具有抗肝纤维化作用。张月霞［3］用鳖甲煎丸加乌鸡白凤丸治疗89例肝硬变患者,鳖甲煎丸对浊度较高，a/g比值失常,肝脾肿大或正常的患者疗效较好；鳖甲煎丸服用6个月后改服乌鸡白凤丸，乌鸡白凤丸养血活血,调和经血,对肝病日久,正气虚弱,肝脾肿大,浊度偏高,a/g比值失调,脾亢有血小板减少的患者更为适合。陈礼华等［4］采用鳖甲煎丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化68例，对照组和治疗组均服用常规护肝、降酶药物,对照组给予复方丹参片,治疗组口服鳖甲煎丸,3次/d,3g/次，疗程均为6个月。观察两组治疗前后临床表现、肝功能(总胆红素、谷丙转氨酶,白蛋白),肝纤维化指标(透明质酸、层粘蛋白、ⅲ型胶原肽)及肝脾影像学变化。结果显示鳖甲煎丸在肝功能、肝纤维化指标改善以及临床症状等方面均优于对照组,与对照组相比有显著意义(p<0.01或p<0.05)。
1.2 治疗心绞痛金先红［5］采用鳖甲煎丸治疗气滞血瘀型心绞痛38例，其中稳定性心绞痛26例，不稳定性心绞痛12例。所观察病例中，均给予醋鳖甲33g,射干、黄芩、鼠妇、干姜、酒大黄、桂枝、石苇、厚朴、茯苓、阿胶各9g,柴胡、蜣螂各18g,白芍、牡丹皮、虫各15g,瞿麦、桃仁各6g,半夏、人参、葶苈子各3g,蜂房12g,赤硝36g,共粉碎为末,水泛为丸。每丸含生药0.5g口服，6丸/次，3次/d。15 d为1个疗程,治疗观察2个疗程,必要时给予硝酸甘油含化。观察治疗前后心绞痛发作频率、持续时间及心率、血压、硝酸甘油日耗量，血常规、尿常规及肝肾功能改变情况。结果:临床症状显效26例,有效9例,无效3例,总有效率为92.1%；心电图改善显效7例,改善17例,无效14例,总有效率为63.2%。提示本方具有破血通络、理气祛痰、益气养血之功,对气滞血瘀型心绞痛有良好效果,是治疗气滞血瘀型心绞痛的有效方剂之一。
1.3 治疗高脂血症丁宇炜等［6］把高脂血症根据中医辨证分为痰浊阻遏、气滞血瘀、脾肾阳虚3种证型,分别予以化痰祛湿、祛瘀活血、温阳化湿为主的方剂，其中气滞血瘀型18例，给予鳖甲煎丸加减,药方:鳖甲6g,射干9g,黄芩12g,干姜6g,桂枝9g,厚朴6g,柴胡9g,白芍9g,芒硝6g,桃仁9g,半夏9g,葶苈子9g,枳实15g。结果:总有效17例,占94.4%。治疗前后hdl-c差异有显著性(p<0.05)，tc，tg，ldl差异无显著性，表明鳖甲煎丸是治疗气滞血瘀型高脂血症的有效方剂。
此外鳖甲煎丸在临床文献报道中也可用于晚期血吸虫病肝脾肿大、白血病、黄褐斑等，并取得较好的疗效。
2 实验研究
2.1 抗肝纤维化的实验研究血清pc-ⅲ含量能反映肝内纤维化的活动水平及程度，是诊断肝纤维化的重要标志物之一，同时也反映肝细胞的炎症和坏死情况；ha是反映慢性肝病肝纤维化程度的重要指标，血清ln在慢性活动性肝炎和肝硬化时显著升高，并可反映肝纤维化的严重程度；ⅳ-c合成增多是肝纤维化的早期表现之一。李学斌［7］应用猪血清腹腔注射导致大鼠肝纤维化的实验中，对照组鳖甲煎丸具有降低pc-ⅲ，ha，ln，ⅳ-c，表明鳖甲煎丸对肝脏纤维增生具有抑制作用，是临床治疗慢性肝病的理想药剂。谢世平等［8］观察鳖甲煎丸对免疫性纤维化模型大鼠肝组织胶原及相关细胞因子表达的影响, 应用免疫性肝纤维化大鼠模型,用原位杂交法检测肝组织内tgf-β1mrna,以免疫组化法检测ⅰ、ⅲ型胶原及血小板衍生生长因子(pdgf-bb)、成纤维细胞生长因子(bfgf),并以西药秋水仙碱作对照,通过实验结果表明鳖甲煎丸能有效地减少ⅰ、ⅲ型胶原的生成,能明显抑制tgf-β1mrna及pdgf-bb、bfgf等细胞因子的表达,这些细胞因子的表达与ⅰ、ⅲ型胶原的表达呈正相关,提示鳖甲煎丸可以通过抑制tgf-β1及pdgf-bb、bfgf细胞因子的表达来减少hsc合成ⅰ、ⅲ型胶原等ecm,从而起到防治肝纤维化的作用。
贺松其等［9］用复合因素建立肝纤维化大鼠模型,用免疫组化方法观察鳖甲煎丸对肝纤维化大鼠肝组织结缔组织生长因子（ctgf）的表达的影响，实验结果表明鳖甲煎丸可使模型大鼠胶原纤维沉积明显减轻，假小叶结构明显减少，并有效抑制肝纤维化组织ctgf的表达，与模型组比较有显著性差异 (p﹤0.01)。提示鳖甲煎丸可有效治疗复合因素诱导的大鼠肝纤维化，其作用机理可能是通过抑制肝纤维化组织ctgf的表达进而阻断tgf-β1促胶原合成作用，抑制细胞外基质(ecm)的合成，最终延缓肝纤维化的进程。谢世平等［10］研究鳖甲煎丸对免疫性肝纤维化大鼠tnf-α表达影响的实验中，用猪血清诱导免疫损伤性肝纤维化模型，运用免疫组化技术检测模型大鼠肝组织中tnf-α含量,结果表明tnf-α在肝纤维化模型大鼠肝脏表达明显增加，而鳖甲煎丸能够明显抑制tnf-α的表达及抑制肝脏纤维化病理改变,提示鳖甲煎丸可能是通过抑制tnf-α的表达,阻断或减弱其生物学效应,诱导hsc凋亡,从而调节ecm的生成和降解,起到抗肝纤维化的作用。
2.2 治疗肾间质纤维化的实验研究韩琳等［11］在研究鳖甲煎丸对肾间质纤维化模型大鼠肾脏的保护作用中，采用单侧输尿管结扎的方法复制大鼠肾梗阻模型，随机分为缬沙坦组、鳖甲煎丸组与模型组，并设假手术组。观察梗阻侧肾脏肾上腺髓质素(adm)在蛋白及基因水平的表达,并测定其在肾组织中蛋白含量。结果显示鳖甲煎丸可以增加肾组织中的adm的含量,上调肾上腺髓质素在蛋白及基因水平的表达,这可能是鳖甲煎丸治疗肾脏疾病的可能作用机制之一。范焕芳等［12］选年龄、体重相近的3名成年健康志愿者，制备鳖甲煎丸药物血清, 利用脂多糖(lps)为刺激因子,应用四甲基偶氮唑蓝(mtt)法检测系膜细胞的增殖情况,并采用酶联免疫吸附试验(elisa)法检测ecm中层黏连蛋白(ln) 和ⅳ型胶原(col-ⅳ)的含量。实验结果显示鳖甲煎丸及缬沙坦药物血清能明显抑制正常条件培养下和lps刺激条件下系膜细胞ln及col-ⅳ的分泌。在抑制ln及col-ⅳ分泌方面鳖甲煎丸药物血清优于缬沙坦药物血清。从而证明鳖甲煎丸在防治慢性肾脏疾病,抑制系膜细胞增殖,减少细胞外基质ecm积聚等方面有显著效果。
2.3 抗肿瘤的实验研究张绪慧等［13］以h22荷瘤小鼠为对象,环磷酰胺为阳性对照药,来观察鳖甲煎丸对瘤块的抑制作用。结果显示: 鳖甲煎丸高剂量组和鳖甲煎丸低剂量组的抑瘤率与阴性对照组均有显著性差异(p<0.01)；鳖甲煎丸高剂量组与环磷酰胺组比较其抑瘤率差异无显著性(p>0.05)。结果说明鳖甲煎丸能显著抑制肿瘤的生长，其作用与环磷酰胺相似。陈达理等［14］在研究鳖甲煎丸对荷瘤小鼠抑瘤作用及其对胸腺指数、脾指数的影响实验中，分设鳖甲煎丸高、低剂量组,分别对h22荷瘤小鼠连续15 d灌胃给药后,测其抑瘤率及胸腺指数、脾指数,并与环磷酰胺组相比较，鳖甲煎丸高剂量组抑瘤率达到31.8%,治疗后瘤重明显低于阴性对照组,体重、胸腺指数、脾指数情况明显优于环磷酰胺组，表明鳖甲煎丸不仅可抑制肿瘤生长,还对胸腺、脾脏有保护作用,在抗肿瘤方面效果显著，具有广阔的前景。
3 展望
鳖甲煎丸临床应用已二千余年,组方严密,配伍科学,且有确切的临床疗效。现代对此方的临床和实验研究较为系统的多集中在抗肝纤维化研究方面,并已经取得了许多阶段性成果,研究方法已经从临床症状观察到肝功能指标、血清肝纤维化指标联合检测,从一般血清指标到金标准即病理学指标的演变, 展示了鳖甲煎丸在抗肝纤维化方面的良好发展前景［7］。但还存在一些不足之处:①从动物模型的选择看，迄今国内外尚无法用肝炎病毒来复制肝纤维化模型,因此需要加强乙肝病毒复制肝纤维化模型的研究；②从临床报道及鳖甲煎丸的组成来看, 鳖甲煎丸绝不仅仅局限于抗肝纤维化及其研究，鳖甲煎丸还可用于肝癌、心绞痛、高血脂等多方面的治疗。因此根据中医辨证论治原则，有必要深入系统地进行临床及实验研究,以进一步阐明其作用机制,为其临床应用提供现代科学依据,为传统中医药在临床的治疗中提供新思路。
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