第1篇：消化系统疾病药物处方的研究
消化系统疾病是临床中最普遍的疾病之一，常见于人们的日常生活中，随着经济的发展，人们生活水平的提高和生活方式的改变，消化系统疾病发病率呈上升趋势。消化系统疾病包含胃出血、肠道感染、腹泻等，其发病机制也较为多样化，常规采用药物治疗，随着对该疾病的研究，治疗药物的种类逐渐增多，治疗手段、方法也各不相同，为治疗消化系统疾病的发展作出重大的贡献。但是，由于药物和治疗的多样性、复杂性，医护人员难以掌握每种药物的使用方法、药理作用等，易发生不当用药情况，降低对患者的治疗效果和生活质量，有违医生的职责。因此，本研究通过抽取我院消化系统疾病药物处方，分析不当用药情况以指导消化系统疾病的理用药。
1资料与方法
随机抽取342例我院药库用药数据系统2009年4月~2012年10月期间的消化系统疾病药物处方、医嘱，所有处方均证实已应用于消化系统疾病患者，对所有处方参照《中国药典》和《新编药物学》分类和分析，统计分析处方合格和不合格情况，结合临床用药实际情况、药品说明书和相关用药规定，对不合格处方存在的问题进行分类分析。
2结果
2.1我院消化系统疾病药物处方、医嘱合格与不合格处方情况我院抽查的住院医嘱、门诊处方中，不合格医嘱、处方共44例，不合格率为4.40%；不合格处方中，误用药物18例，滥用药物8例；消化系统疾病不当用药中，品种混用5例、剂量过大4例、药不对证3例、配伍不当2例、使用方式不当4例、用药时间过长4例，其他情况4例。
2.2我院消化系统疾病不当用药原因分析通过对我院不合格处方、医嘱进行总结分析，依照相关用药规定和药物说明书，将我院消化系统疾病常见的不当用药情况分析后，主要有以下几个方面：
2.2.1微生态制剂和抗生素合用本院处方中，出现微生态制剂合用抗生素治疗轻度腹泻和同时使用情况。微生态制剂是临床治疗胃肠道腹泻的主要药物之一，对胆源性腹泻效果最佳，可有效调控肠道内菌群、抑制病原菌的大量繁殖，抗生素作为抗菌类药物，合用时对微生态制剂具有一定的抑制作用，降低微生态制剂对肠道菌群的调控，影响治疗效果，常规治疗中无需合用抗生素。但在严重性感染性腹泻中，需以抗生素强力控制重度感染，以降低患者的痛苦和病情的加重，此时应当错开两者服用时间。
2.2.2抑酸药和胃黏膜保护剂合用本院处方中，出现抑酸药合用胃黏膜保护剂治疗溃疡性消化系统疾病和用药时间过长情况。抑酸药是临床治疗溃疡性消化系统疾病的主要药物之一，可有效与胃囊内H+中和，抑制胃酸的分泌，降低胃酸对胃部组织的酸化作用，长时间使用对消化功能具有一定的不良影响。胃黏膜保护剂是要在酸性条件下才能对黏膜产生较为良好的保护作用，与抑酸药有显着的冲突，应当分开使用或延长二者错开使用时间。
2.2.3铋剂治疗胃出血本院处方中，出现铋剂治疗胃出血和口服给药情况。胃出血指胃黏膜表面上分布的毛细血管在多种因素作用下破裂、损伤，致使出血情况的出现。常规采用制酸剂通过升高胃内pH值，提高血小板的聚集，增强凝血作用。因此，制酸剂对胃出血具有明显的治疗效果，采用静脉输注可直接迅速升高胃内pH值，且可有效根除幽门螺杆菌，达到防治溃疡和出血复发的作用。但铋剂需在酸性条件下才能有效发挥其药理作用，因此在治疗活动性出血的效果不理想，应当使用达喜、碳酸钙等制酸剂。
3讨论
消化系统疾病是人类疾病中最常见的疾病之一，除自身系统临床症状外，长伴有全身性症状，通过对患者临床症状、特征和常规化验可有效诊断其疾病类型。目前，治疗消化系统疾病的药物较为繁杂，其治疗方式和给药途径也较为多样，在治疗过程中常会出现不当用药情况，降低药物作用和治疗效果，甚至致使药源性疾病的发生，造成患者对医护人员信任度的下降，甚至引发争执情况的发生，对院方和患者均造成严重的不良影响。因此，医护人员在治疗消化系统疾病的用药过程中，应当积极检查处方，确保合理用药，降低不必要的不良事件的发生。
本研究结果显示，我院随机抽取的医嘱、处方中不合格有44例，其中不当处方26例，不当用药医嘱18例，不格率为4.40%；不合格处方中，误用药物18例，滥用药物8例；在用药治疗消化系统疾病中，主要有六个不当用药情况：品种混用、剂量过大、药不对证、配伍不当、使用方式不当、用药时间过长。微生态制剂和抗生素合用、抑酸药和胃黏膜保护剂合用、铋剂治疗胃出血为我院用药治疗消化系统疾病中最普遍存在不当用药的情况。通过结果分析，我院发现医师在治疗消化系统疾病用药方面存在较高的惯性思维，对同类疾病一般给予同样的药物治疗且治疗手段、疗程也具有较高的一致性。此外，医师虽然对药物的使用具有较高的了解，但对患者依据其实际情况制定针对性的用药方案仍存在一定的欠缺，常导致服用错开时间不合理、药物不当混用等不良情况发生。因此，医师在对疾病确定用药时，必须根据实际情况，检查用药是否正确、药物合用是否可行、患者用药量是否合理等，增强合理用药意识，确保患者疾病治疗的效果。综上所述，临床医师和药师在临床用药上应提高警惕，对用药进行多方面检查，确保处方无误，养成合理用药的良好习惯，以提高患者疾病治疗和康复的可靠性和有效性。
作者：邱德祥（钟祥市长寿镇卫生院，湖北钟祥431905)
第2篇：治疗消化系统疾病的药物研究进展
消化系统疾病是危害人类健康的常见病、多发病。人类基因组计划全基因测序己提前完成，人们期望能从基因水平认识药物反应的个体差异，阐明药物引起的不良反应的遗传变异，为临床合理用药开辟新的途径，“药物基因组学”（Phamacogenm-CS应运而生。如果能以药物基因组学为切入点，必将对消化系统疾病的临床治疗以及不良反应的监测产生重大影响。本文主要对常见胃肠病药物基因组学的临床研究进展进行综述。
1药物基因组学概况
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的现象。1957年，MmUky认为药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺损引起，V?e则于1959年首先使用了“遗传药理学（Phamacogeneic)这一名词，就是研究遗传变异引起的药物反应异常的学科。而药物基因组学，则是运用基因组学的信息，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质，涉及到所有编码与药物代谢、处置、转运蛋白、靶蛋白等相关的基因。己有报道药物代谢酶，转运体，受体及其它靶点基因多态性与许多药物的治疗疗效和不良反应的个体差异有关，因此药物基因组学将成为传统方法选药以及给药方案制定的重要补充。
2常见消化系统疾病药物基因组学
2.1药物代谢酶基因多态性在人类30多个药物代谢酶家族中，细胞色素P450酶系（CYP450)是催化药物代谢第I相反应最重要的酶系，其中CY2C19与治疗酸相关性疾病的质子泵抑制剂(proonpunpinhibitorFPS)的代谢关系密切。人群调查资料表明，CY2C19弱代谢者（PmrmetabolZeBPMS的发生率存在着明显的种族差异，亚洲人（日本人和中国人）PMS发生率为13%~23%明显高于欧洲和非洲人的3%~6%15。国内有研宄发现CYI2C9基因多态性对奥美拉唑（mepa〇e在中国人体内的药物动力学和药效学有明显影响。为了探讨CY2C19基因多态性是否与使用奥美拉唑或雷贝拉唑（abepamle)、阿莫西林、克拉霉素三联治疗幽门螺杆菌（HelCbacerpy]〇tiHP)治愈率有关，Dj等171发现不论CYI2C9处于何种状态，上述三联疗法在治愈HP感染方面均有效。日本学者报道，CYP2C19多态性对使用1wl的OAC方案澳美拉唑、阿莫西林、克拉霉素）治疗是否成功无影响。有研究报道兰索拉唑对胃内1H的影响明显依赖CYP2C19状态。由于在CYP2C19纯合子快代谢型（exaiiemeab〇lizeKES中兰索拉唑不能充分抑酸，有研究发现合用法莫替丁可改善CYP2C9纯合子EM型患者标准三联疗法治疗H1感染的疗效。此外，CYP2C19基因型及胃食管反流病（diseas，eGERD)治疗前分级是用兰索拉唑治疗GERD成功与否的决定因素之一，3个基因型中纯合子EM型患者兰索拉唑血药浓度最低可能是治愈率低的原因之一。
组胺N甲基转移酶（hitmineNmehytn-eaeHNMI)基因多态性可能在人类某些疾病的病理生理上起到一定作用。HNMT是参与组胺在胃中失活的主要代谢酶，关于HNMI基因多态性与消化系统疾病关系的报道目前仍很少，Chen等探讨HNMI基因多态性与胃溃疡发生风险之间是否存在联系，结果发现病例组和对照组等位基为0.1440.110C314T为0.0340.042八1097丁为0.2420.273所有P值均大于0.05而且基于这些多态性的基因型，基因组型以及单倍体型病例组和对照组并无明显差异。因此，还没有足够证据提示HNMT多态性在胃溃疡的易感性中起作用。5氨基水杨酸和柳氮磺胺吡啶是治疗炎症性肠病（nflammaorybcweldisease，sHD)常用药，前者在结肠粘膜由N乙酰转移酶1(N—aceyansease1NAT)代谢，后者在肝脏由一代谢，这些酶的基因多态性导致快、慢乙酰化。Rcar等探讨溃疡性结肠炎（uleerativecotsUC)患者NAT基因型与美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶治疗反应的相关性以及NAT2基因型与柳氮磺胺吡啶毒性反应的相关性，结果显示52名服用美沙拉嗪患者快乙酰化者临床应答率为67%(31/46)慢乙酰化者为83%(5/6)。同样，64名服用柳氮磺胺吡啶患者快乙酰化者临床应答率为74%(43/58)，慢乙酰化者为67%(4/6)毒性反应发生率快乙酰化者为45%(13/29)慢乙酰化者为34%(12/35)P值均大于0.05因此，NAT和NA2基因型并不能预测美沙拉嗪或柳氮磺胺吡治疗反应以及柳氮磺胺吡啶毒性反应。
此外，Wadet等115研究也表明柳氮磺胺吡啶诱发粒细胞缺乏症的风险在慢乙酰化患者中并不升高。免疫抑制剂6巯基嘌呤（6mercaptcputne6—P)硫唑嘌呤（azahOPtneAZA)己成为治疗克罗恩病（C〇hnsdieaeCD)和UC的二线药物。6-MP通过细胞内硫嘌呤甲基转移酶（hOPutnemehy—rnseaseTMT)转换为6硫鸟嘌呤（6-h〇ga—nine6-TC)和6甲基巯基嘌呤（6-meihymeicapopi-t，e6MVP)等代谢物发挥作用。群体研究表明，TPVTI存在3种表型：89%为高TPMT活力，11%为中等活力，1/300的人TFMT活力极低或缺乏。Dubnky等1161发现临床治疗反应与6-TG水平高度相关，与其它参数包括6—MMP水平、药物剂量、性别、协同给药无关。?T杂合子患者（8/92)有着较高的6-T水平（P<0.0001)。6-MP代谢物水平与TPVT基因型可能有助于临床医生调整6MP治疗反应最佳剂量以及确认有剂量相关毒性高风险的个体。6-MP和AZA治疗BDs庁效己经肯定，但可能会出现严重的不良反应，如血液学毒性、肝毒性、胰腺炎、胃肠道不适等。COonbe]等为了解应用硫唑嘌呤治疗CE时发生骨髓抑制与TMT等位基因变异的关系，对在应用6MP或AZ治疗期间发生骨髓抑制的患者进行突变等位基因（与TFMT缺乏胞减少或血小板减少，有27%具有与酶缺乏相关的TMT突变等位基因。但是也有报道表明TMT基因型并不能预测AZA治疗BD产生的不良反应，在出现不良反应的患者中TPT突变略有増加趋势，但无统计学意义，大多数患者并无基因突变。Schwab等[19]的研究也表明AZA相关的胃肠道副作用并不依赖于TFMT多态性。Whitftld2。1就乙醇脱氢酶（al〇〇h〇ldehydognseADH谨因型对酒精依赖和酒精性肝病（alcoh〇licferdiseas，eALD)的影响进行荟萃分析，显示拥有ADHf2等位基因的人群发生酒精依赖的风险降低，但増加ALD的风险。ADH3可能由于与ADH2连锁对酒精依赖有影响，ADH3的影响在亚洲人和欧洲人间有差异。另外，等[21]探讨欧洲人ADH基因多态性，把所有个体分为非酒精中毒者（n=451)和酒精中毒者（n=425)非酒精中毒者ADH22等位基因频率较酒精中毒者为高，分别为3.8%，1.3%，P=0.0016ADH3等位基因没有差别，表明拥有ADHf2等位基因能降低酒精中毒风险。
在CYP450系统中，CYI2E占7%。嗜酒者并不总是会发生ALQ其中可能涉及到遗传因素，Tusm等分析AID和非AID患者CYI2E1基因型，利用限制性片断长度多态性方法（rslfnfiagnenilenghPoynoPhimsRFL)将基因型分三型：AQc或者c基因为纯合子），B(二者均为杂合子）在50名AI患者A型发生率为16%，c型为84%，10名非ALD嗜酒者基因型均为A型，c型在AID患者发生率为高。表明CYI2E多态性可能与AID发生有关。W〇n等[23]研究CYI2E的RsaJDa和Taq堪因多态性与AID易感性的相关性，结果表明，Ra和Da辱位基因在AID组和对照组中的分布差异无统计学意义，同时利用以往Ra哆态性与AD风险的研究进行荟萃分析，表明Ra：多态性与AI风险差异亦无统计学意义，该研究中AD组较正常对照组Tq辱位基因较低（比值比为0.3395%可信区间，0.12~0.78)。因此，较低的CYI2ETaqI等位基因与AID易感性下降相关。
2.2药物转运蛋白基因多态性P糖蛋白（P-gyopoenP-gP)是人体内一种重要的药物转运蛋白，影响多种药物的吸收，编码人P-P的多药耐药基因（MDR1)具有多态性，在外显子(C3435T)、外显子21(③677T/A)及外显子12?pc〇m〇phisn，sSNS因此，由于MDR1基因多态性引起P-P表达的差异可能导致药代动力学的个体差异并最终影响药物的治疗效果。关于不同MDRl和CYPC9基因型对HP凊除影响的研究发现，三联疗法HP清除患者与清除失败患者相比，CY2Cl9一x一1/一2杂合子和3435TTMDR1纯合子的发生率为高，表明不同的CYI2C9和C435TMDR1基因型可能是包含PPI的三联疗法清除HP疗效预测的独立因素。
2.3受体基因多态性受体基因多态性是指人群中一定数量个体（一般>1%)发生在受体结构基因或调节基因突变，至少包括基因和蛋白质两个水平上的多态性。受体基因突变不一定会引起受体功能的改变，但一旦有功能意义，就很可能对药物效应产生影响。
糖皮质激素（GCI己经用于治疗BDIGC与糖皮质激素受体（GR)结合后，可促进其靶基因表达或通过核转录因子（NF-kPPaB)抑制转录。为验证GC耐受与GR基因多态性的关系，RuZf[26i选择12名无相关且为GCI耐受的患者作为研究对象，对其CR进行基因分析。结果发现两个异常突变，一个位于DNA结合区域的R477H另一个位于配体结合区域的0579$R77H突变后GR丧失反式激活能力，G579S突变后的GR与野生型GR相比，反式激活能力明显下降。当检测配体结合能力时发现0579S的亲和力只有野生型GR的50%。通过比较野生型与R477H模型结构上的区别，推论出可能是其位点突变的影响。野生型GR是直接经水介导与糖皮质激素反应元件（GRE)的磷酸盐结合，R477H突变的CR没有与GRE相结合。0579S突变位于配体结合区域的表面，离甾体结合点有一定距离。由此得出结论，GCI耐受与突变GR功能受损一致，在应用GC治疗BDs等疾病时，出现临床耐受或效果不佳情况的部分原因可能与GR基因变异有关。
2.4免疫分子基因多态性白细胞介素-姐（nerleuknL1P谨因多态性与Hf感染引起的抑制胃酸的差异有关，Tak等1271探讨]Up基因多态性对三联疗法治疗不同CYPC9基因型和抗生素耐药Pg染治愈率影响，结果表明，L1卩基因多态性尽管不是一个影响治疗结果的独立因素，但能改变Y2C19基因型对HP感染1wk三联疗法治愈率影响。Fu[28通过L〇gItic回归分析，表明I1P-511多态性、患者CYI2C19基因型以及HP对克率在L1p—511的C/CC/TT/T基因型患者中分别是77.3%(75/97；67.5~84.6)89.6%(147/164839~931)94.7%(86.9~98.5)
3应用前景及存在的问题
编码药物代谢酶、转运体、受体等的基因多态性可以影响个体服药的不良反应的发生，或者改变药物治疗效果，药物基因组学可有效地分析这些危险因素，未来基因型检测可以使药物治疗最佳化.因此，有必要对酸相关性疾病，炎症性肠病等常见消化系统疾病相关靶点的基因多态性进行深入研究，使其成为临床治疗新的切入点。目前的研究主要对某一基因多态性与疾病间相关性进行分析，但这一基因多态性往往并不能完全反映疾病本质，研究结果甚至互相矛盾。因此，药物基因组学能在多大程度上改善消化系统疾病临床治疗，不仅需要综合考虑多个基因多态性联合分析及基因和环境之间交互作用，还需要进行大量前瞻性、大样本的研究。
作者：曹海龙，许建明(安徽医科大学第一附属医院消化内科，安徽合肥230022)
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