类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种原因不明的以关节滑膜炎为特征的慢性、自身免疫性、系统性疾病，发作时关节肿痛、活动功能障碍，属中医学“尪痹”范畴。目前，我国RA发病人数约有600万，女性发病率是男性的2～4倍，且随着年龄的增加，发病率增高[1]。福建地区气候偏热，潮湿，易致湿郁生热，RA患者以湿热痹阻型居多。笔者采用以雷公藤合剂为主的中医药优化方案治疗湿热痹阻型活动期RA，在降低炎性指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白）、疾病活动度（DAS28）、提高患者对疾病的自我总体评分（GH）方面均优于对照组[2]，临床取得了良好的疗效。现进一步对两组患者在治疗过程中的不良反应进行观察及统计分析。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2010年6月至2013年6月在本院就诊的门诊及住院RA患者60例，随机分为优化方案组（治疗组）和对照组，每组30例。治疗组男7例，女23例；年龄18～65岁，平均（44.07±20.53）岁；病程最短2个月，最长12年，平均（15.03±10.12）个月；DAS28评分（5.62±
1.30）分。对照组男8例，女22例；年龄18～65岁，平均（42.93±21.65）岁；病程最短3个月，最长10年，平均（14.90±10.48）个月；DAS28评分（5.63±1.01）分。两组患者在性别、年龄、病程、DAS28评分等方面比较，差异无统计学意义
（P > 0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 西医诊断标准按照美国风湿病学会（ACR）1987年修订的RA诊断标准[3]和1988年
全国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会制订的RA活动期标准[3]。中医证型诊断标准按照《中药新药临床研究指导原则》[4]标准中有关RA的诊断标准，证属湿热痹阻型。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者签署知情同意书并自愿接受本次治疗，可以配合进行检查。
1.4 排除标准 ①经激素治疗，或长期使用其他中药或西药，且无法更换者；②合并其他风湿病者，如痛风、系统性红斑狼疮、干燥综合征等；③残疾、关节畸形者；④合并各脏器原发性疾病，病情严重者，如严重心血管疾病、肝肾疾病、肺部疾病、造血系统疾病，胃十二指肠溃疡活动期等；⑤备孕、妊娠或哺乳期妇女；⑥精神病患者；⑦有药物、食物过敏史及过敏体质者；⑧具有减低入组可能性、使纳入复杂化的其他情况者。
2 方 法
2.1 治疗方法
2.1.1 对照组 根据2008年ACR药物治疗原则[5]
及2002年《中药新药临床研究指导原则》[4]，西药予甲氨蝶呤每次7.5～10 mg，每周1次，口服；来氟米特每次10 mg，每日1次，口服。中药给予宣痹汤合二妙散加减，处方：苍术9 g、黄柏9 g、薏苡仁15 g、防己9 g、木瓜9 g、蚕沙9 g、法半夏9 g、络石藤10 g、忍冬藤10 g、地龙10 g。水煎，每日1剂，分早、晚2次温服。
2.1.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用雷公藤合剂（闽产雷公藤12 g、九节茶15 g、甘草6 g），并配合关节操。雷公藤合剂用法：雷公藤先煎1 h，
再与其他中药同煎30 min，取汁，药渣再煮30 min[6]，
前后2次药汁相兑，每日1剂，分早、晚2次温服。关节操：每日晨起做操1次[7]。
两组患者均每日服用叶酸5 mg，以减少不良反应发生率。如局部受累关节红肿热痛明显，可短期口服双氯芬酸钠肠溶片、醋酸泼尼松，并配合胃黏膜保护剂等。两组均以3个月为1个疗程。
2.2 观察指标 在治疗前及治疗后4，8，12周检测血常规（主要观察WBC）、肝肾功能（主要观察ALT、SCr）、性激素水平[包括促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、垂体催乳素（PRL）]，治疗后4，8，12周进行不良反应观察。
2.3 不良反应评定标准[8] 胃肠道不良反应：服药后出现恶心、呕吐、腹胀和腹泻症状。血液系统改变：服药后患者的WBC下降至正常水平以下。肝肾功能损害：服药后ALT、SCr都升高到正常水平以上，根据其上升的程度，分为ALT升高≤正常值上限2倍，ALT升高 > 正常值上限2倍。皮肤过敏：出现轻度皮疹或瘙痒。月经异常：月经量减少。通过检测性激素水平来评估两组药物对生殖系统的影响。
2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内比较采用配对
t检验，组间比较采用成组t检验；计数资料采用χ2检验；药物的症状性不良反应采用描述性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 各检测指标比较 治疗前两组WBC、ALT、性激素（FSH、LH、E2、T、PRL）水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组WBC、ALT、性激素（FSH、LH、E2、T、PRL）水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组SCr与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；
两组WBC、ALT、SCr、性激素水平组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1、表2。
3.2 两组不良反应比较 治疗后两组不良反应均较轻微，对症处理后恢复正常，不影响治疗。治疗组不良反应发生率为20.00%，对照组不良反应发生率为16.66%。两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
4 讨 论
RA是一种临床常见的自身免疫性疾病，在我国的患病率为0.4%左右。研究表明，甲氨蝶呤是最经济、有效、相对安全的传统改善病情类抗风湿药（DMARDs），是目前国内外治疗RA的首选药物之一[9]，2008年，ACR专家们一致认为，治疗RA应使用DMARDs联合治疗，而且已证明两种联用优于单用一种治疗[10]。甲氨蝶呤引起的不良反应涉及各个系统，主要以胃肠道反应及肝功能受损为主。来氟米特的主要不良反应有腹泻、瘙痒、皮疹、一过性转氨酶升高，两药的不良反应相似。2010年1月北美风湿病研究协会（CORRONA）在Ann Rheum Dis发表了甲氨蝶呤和来氟米特肝损害情况的临床研究结果，发现单独使用甲氨蝶呤或来氟米特的患者中转氨酶升高> 2倍的发生率为1%～2%，而两药联合使用的发生率为5%[11]。胡爱平等[8]研究发现，小剂量甲氨蝶呤不良反应的发生率相对较低，同时服用叶酸可以有效地降低甲氨蝶呤不良反应的发生率。本研究遵循了小剂量甲氨蝶呤及叶酸配合使用，因而不良反应明显减少。
雷公藤是目前认为治疗RA的有效中药，有效率为87.6%～95.3%[12]，治疗1～4周症状开始改善，较其他缓解病程的药物见效早。本课题研究中医药优化方案治疗活动期湿热痹阻型RA，在对照组传统西医（甲氨蝶呤+来氟米特）+中医治疗基础上，加用雷公藤合剂（雷公藤+九节茶+甘草），并配合关节操，取得了良好的临床疗效。单用雷公藤不良反应大，有效量与中毒量接近。一般使用常规剂量雷公藤的毒副反应发生率为17%～30%[13]，可累及中枢神经系统、心、肝、肾、胃肠道、淋巴细胞、造血系统以及生殖与内分泌系统。九节茶又名草珊瑚、肿节风，具有抗肿瘤、抗菌消炎、抑制流感病毒、促进骨折愈合及镇痛等多种生物活性；毒理学研究表明，九节茶及其制剂毒性小，大剂量使用对心、肝、肾功能无明显损害，对血液系统和消化系统也无毒性表现[14]，具有较好的安全性。甘草具有缓急止痛、清热解毒、调和药性的作用，与雷公藤配伍使用可以起到调和雷公藤毒性，缓解雷公藤引起胃肠刺激等各种毒副作用，同时缓解RA患者的关节疼痛。现代研究也表明，甘草配伍雷公藤可以起到增效减毒作用[15]。近年来研究发现，雷公藤对性腺的毒性作用与剂量有关，引起闭经、月经紊乱，现今认为是可逆的[16]。雷公藤对血浆性激素水平影响的动物实验表明，服药后80 d小鼠的血浆性激素水平无变化[17]。本研究使用的雷公藤剂量为安全剂量，3个月为1个疗程，未出现严重不良反应；与对照组比较，在WBC、肝肾功能及性激素水平方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），
可见雷公藤合剂是中药配伍对雷公藤增效减毒的成功运用，值得临床推广。
免疫内分泌学的研究证实，性激素可在免疫应答的多个水平上产生影响，性激素水平及其代谢产物的异常所造成的内环境失调，是自身免疫反应紊乱的重要因素之一[18]。刘潇潇等[19]研究发现，活动期系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中E2、PRL高于正常对照组，T明显低于正常对照组，使用免疫抑制剂半年后，血清中E2下降，TSH升高，提示性激素与SLE的发病及病情活动关系密切。姬艳波等[20]研究强直性脊柱炎（AS）患者血清T和E2的变化，发现男性AS患者T水平高于正常男性，E2与T比值低于正常男性。付萍等[21]研究发现，运用雷公藤可使性激素水平FSH和LH均高于未用药组，而E2和PRL均低于未用药组；本研究也发现，治疗3个月后，两组患者的FSH、LH水平升高，E2、T、PRL水平下降，因两组药物均具有较强的免疫抑制、抗炎作用，可能通过对性激素的抑制作用及改善由于性激素代谢异常所造成的内环境，从而达到治疗目的。此外提示RA患者与SLE、AS患者一样，其性激素水平与病情有一定相关性。本研究不仅为临床提供了安全有效的优化治疗方案，同时也为今后探讨RA的发病原因及防治措施提供了新思路。
5 参考文献
[1]唐尚权，徐新华，向阳.类风湿性关节炎国内外科治疗现状[J].湖北民族学院学报：医学版，2009，26（4）：78-79.
[2]赵钟文，吴宽裕，郭燕芬，等.联合雷公藤合剂治疗湿热痹阻型类风湿关节炎的临床疗效评价[J].风湿病与关节炎，2012，1（2）：19-24.
[3]Amett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
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