胃癌是全球第四大最常见的恶性肿瘤，我国每年新发现40万胃癌患者，占世界胃癌发病人数的42%。胃癌初期症状隐匿，早期诊断率低，确诊时约50%的患者已是晚期，手术切除率较低，术后复发和转移率高达80%[1]。与支持治疗相比，化疗可以延长患者的总生存期。近来一些化疗新药在晚期胃癌中的应用价值逐渐受到重视，以多西他赛（DOCE）为代表的紫杉类药物及以奥沙利铂（L-OHP）为代表的第3代铂类抗癌药物已经在临床广泛使用。本研究收集了本科2009年1月～2011年12月应用DOCE、L-OHP及氟尿嘧啶（FU）组成的DOF方案，4周重复，观察其对晚期胃癌的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
32例患者均为住院患者，其中男20例，女12例，年龄42～75岁，中位年龄54岁。所有患者均经病理证实，其中低分化腺癌28例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌2例。按国际TNM分期，均为Ⅳ期，其中术后复发转移26例，初次诊断时有6例明确转移。全组患者中30例腹膜后淋巴结转移，16例锁骨上淋巴结转移，10例肝转移，4例肺转移，2例骨转移。所有转移灶均有客观测量的指标。全组患者初次接受化疗15例，既往接受过化疗者17例。所有患者均在本方案化疗前1个月不再接受其他相关治疗，血常规、肝肾功能及心电图化疗前均正常，KPS评分≥60分，预计生存时间≥3个月，可以评价疗效。
1.2 治疗方法
全组患者均行锁骨下深静脉穿刺或外周肘正中静脉穿刺置管，FU由静脉输液泵泵入。化疗方案：DOCE 75 mg/m2，静脉滴注1 h，第1天；L-OHP 130 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；FU 750 mg/m2，持续静脉泵入120 h，第1～5天。28 d为1个周期，至少应用2个周期进行疗效评估。化疗前预防性给予抗呕吐治疗，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗。
1.3 疗效评估标准
1.3.1 近期疗效 近期疗效于2个周期后评价，有效病例4周后再次确认疗效，近期疗效依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）[2]进行评估：对治疗前后所有可测量病灶长径的和进行比较，病灶完全消失且持续4周以上为完全缓解（CR）；缩小>30%且持续4周以上为部分缓解（PR）；增加>20%为疾病进展（PD）；达不到PR和PD标准者为稳定（SD）。有效率（ORR）=[（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。
1.3.2 生存情况 疾病进展时间（TTP）指从化疗第1天至有客观证据证实疾病进展的时间。而总生存时间（OS）是指从治疗第1天到死亡或末次随访的时间。
1.3.3 毒副反应 不良反应亦在化疗2个周期后评价，按照《美国国家癌症研究所-通用毒性标准》（NCI-CTC）2.0版进行评价，主要观察骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、肝功能损害等不良反应，分为0～Ⅳ级。
2 结果
2.1 近期疗效和生存情况的评估
32例患者均可进行疗效评价，其中1例CR，14例PR，8例SD，9例PD，总有效率为46.9%，疾病总控制率为69.7%。肿瘤中位进展时间为6.2个月，中位生存时间为11.1个月，1年生存率为40.6%。
2.2 毒副反应
DOF方案的毒副反应见表1，主要毒性反应包括白细胞减少、胃肠道反应、神经毒性和脱发。白细胞减少总发生率为81.3%，其中9例（28.1%）患者出现Ⅲ～Ⅳ级毒性反应，应用人重组粒细胞集落刺激因子处理后明显改善。恶心、呕吐是最常见的消化道反应，且大部分症状较轻，仅2例（6.2%）患者为Ⅲ～Ⅳ级。感觉神经异常较普遍，多为轻度，常见于多次化疗后。该方案对心脏和肝功能影响甚小，所有患者均未因毒副反应致死，也未因为不良反应而中止治疗。
3 讨论
目前，胃癌治疗仍以手术为主，而晚期胃癌的治疗比较棘手，且预后很差，其5年生存率不足10%，而中位生存时间仅有6～9个月。对于晚期胃癌患者来说，化学治疗是其主要的治疗手段之一，其目的主要是减轻症状、改善生活质量、控制疾病进展以及延长生存时间，但目前仍然没有公认的晚期胃癌标准化疗方案。近来随着大量新药的不断涌现，多种基于铂类以及FU的新方案被用于胃癌的治疗。
DOCE是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，其作用机制是促进微管蛋白聚合以及抑制微管蛋白解聚，进而形成稳定的微管束，阻断细胞于M期，抑制肿瘤细胞的分裂、增殖。有研究显示，DOCE单药对晚期胃癌的一线治疗有效率为17%～24%，二线有效率为20%～22%[3]。TAX-325 Ⅲ期临床试验报道[4]显示，相对于CF方案（顺铂、FU）、DCF方案（DOCE、顺铂、FU）可获得更高的缓解率和疾病无进展生存时间。但值得注意的是，该方案Ⅲ～Ⅳ级毒副反应（包括中性粒细胞减少、口腔炎症、腹泻等）比CF方案更为常见。为了减轻毒副反应，提高患者的耐受性，医学者提出了改良的DCF方案，例如用L-OHP代替顺铂，S1或卡培他滨口服代替静脉用FU，研究显示，上述改良方案疗效与传统方案无显著差异，但不良反应降低[5-8]。
L-OHP是铂类第三代抗肿瘤药物，是一种非特异性细胞周期药物，其作用机制与其他铂类药物相似，以DNA为靶点，铂原子通过与DNA链形成交联阻断DNA的复制和转录。L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗瘤谱广等特点。与传统化疗药物顺铂相比，L-OHP具有更强的细胞毒作用，但没有肾毒性，而且消化道反应较轻微，对于顺铂耐药的肿瘤细胞亦有效。研究证实，L-OHP对大肠癌有良好效果，对胃癌也具有肯定的治疗价值[9]。其主要不良反应是消化道反应、骨髓抑制、外周神经毒性，如出现迟钝、四肢末梢感觉异常、遇冷后症状更为严重，临床上停药后均可逐渐恢复。
FU一直是治疗消化道恶性肿瘤的核心药物之一，由于其半衰期短，笔者采用静脉泵120 h持续泵入以保证其化疗效果。本组应用DOF方案治疗32例晚期胃癌，总有效率为46.9%，疾病总控制率为69.7%。肿瘤中位进展时间为6.2个月，中位生存时间为11.1个月，1年生存率为40.6%。DOF方案的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降为28.1%，但未发生严重感染；其他毒副反应均较轻，患者均可耐受。本组病例总体疗效及毒副反应与已有报道[5-6，10-12]基本相似。结果表明，DOF方案对晚期胃癌有良好的治疗效果，而且安全性好，可以选择作为晚期胃癌的化疗方案。
[参考文献]
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[10] 郝代钧，樊建淑，张玲.多西紫杉醇联合奥沙利铂5-氟脲嘧啶和亚叶酸钙治疗晚期胃癌的临床研究[J].中国肿瘤临床，2007，34（16）：953-955.
[11] 张苗苗，王兴元，邢镨元，等.多西他赛联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌41例[J].中国新药杂志，2012，21（7）：767-771.
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