【摘要】 目的 评价室性期前收缩(vpc)频率及交感活性在患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(osas)的冠心病患者中的意义。方法 125例中有osas的冠心病患者，均行多导睡眠图检查，将患者按ahi值进行分组。睡眠阶段分为清醒组、s1、s2、s34及rem。并对患者心率震荡(hrt)参数进行测量对比。结果 vpc频率受睡眠阶段(清醒期、s2及rem，f=5.8，p<0.005)及ahi(f=8.7，p<0.005)影响;在严重osas患者，rem期vpc频率较清醒期为高(p=0.011),相反，中等osas患者vpc频率较低，且没有睡眠阶段依赖性(p=0.19)。氧失饱和持续间期与ahi成正相关(r2=0.71，p<0.001)，且在rem期较非rem期为长(p<0.0001)，在rem期hrt参数ts与氧失饱和持续间期成负相关(r2=0.06，p=0.014)。结论 rem期高vpc频率可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者夜间高死亡率的原因之一
【关键词】 猝死 心律失常 自主神经系统 冠心病
clinical significance of ventricularpremature contraction in patients with coronary
artery disease combined with obstructive sleep apnea
zang xin
【abstract】 objective to investigate the clinical significance of ventricular premature contraction (vpc) frequency and sympathetic activity in the patients with coronary artery disease combined with obstructive sleep apnea. methods 125 patients were categorized by apnea-hypopnea index (ahi) into moderate (ahi <15) or severe (ahi>15) group. sleep stage was divided into five stages (wake, s1, s2, s34, and rem). parameters of heart rate turbulence were calculated. results vpc frequency was affected significantly by sleep stage (wake, s2 and rem, f=5.8, p<0.01) and by ahi (f=8.7, p<0.01). in severe group, vpc frequency was higher in rem than in wake (p=0.011). in contrast, patients in moderate group had fewer vpcs and exhibited sleep stage independence (p=0.19). oxygen desaturation duration per apnea episode was correlated positively with ahi (r2=.71, p<0.01), and was longer in rem than in non-rem (p<0.01). the heart rate turbulence parameter ts was correlated negatively with oxygen desaturation duration in rem (r2=.06, p=0.014). conclusion higher vpc frequency coupled with higher sympathetic activity caused by longer apnea episodes in rem sleep may be one of the reasons for increased nocturnal death in apnea patients.
【key words】 sudden death arrhythmia autonomic nervous system coronary disease
室性期前收缩(vpc)在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(osas)的患者中较为常见，尽管vpc的风险较低，但近来研究显示其发生猝死或心血管事件的几率较正常人高2～3倍[1、2]，复杂性vpc的存在使事件及猝死的发生率更高。2005年gami等报道患有osas的患者在夜间有心源性猝死高峰[3];心率震荡现象(hrt)是能明确预测心源性猝死的有效指标之一，其与压力感受器反射调节密切相关，副交感神经兴奋性增高，hrt增强，交感神经兴奋性增高，hrt减弱[4]。近来笔者发现osas的患者夜间hrt值较预想值(夜间睡眠时副交感神经活性增强)为低，因此我们推测这可能与睡眠期间特别是快速眼球运动时相(rem)增长的交感神经活性引起的vpc有关。笔者目前研究的目的就是观察有无osas的患者在夜间vpc频率及hrt值之间的差别。
1 资料与方法
1.1 对象 2002年7月～2008年7月住院的200例患有osas的冠心病患者中，根据以下条件进行筛选：①先前无任何其他睡眠相关疾患;②20周内未行冠状动脉搭桥术;③6周内无急性心肌梗死;④无起搏器依赖;⑤左室射血分数>35%。共有125例患者入选。
1.2 判断及评定标准 阻塞性呼吸暂停定义为睡眠时鼻和口腔气流暂停超过10s。低通气定义为呼吸气流减少30%以上时间或血氧饱和度减少>3%超过10 s。呼吸暂停低通气指数(ahi)指全夜睡眠期平均每小时呼吸暂停和低通气总次数，将患者根据ahi分为轻症组(ahi<5)、中等组(ahi5-15)和严重组(ahi>15)。睡眠阶段按照标准多导睡眠图分为s1、s2、s34(s3或s4)和快速眼球运动(rem)睡眠期。hrt参数震荡斜率(ts)和震荡初始(to)按标准方法测试[5]其中ts>2.5ms/r-r间距和to<0%定义为正常[6]。
1.3 统计学处理 计量资料用x-±s表示，采用spss 13.0统计软件，采用方差及回归模型分析，检验水准p≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床及睡眠阶段特点 在入选的125例中，轻症组37例，中等组37例，严重组51例。在严重组的51例患者中有21例ahi>15。在ahi>15与ahi<15两组患者临床特点的对比中，除了性别(p=0.03)及降脂药物应用(p=0.01)略有差异外，其余均无统计学差异。详见表1。
在通过多导睡眠图进行睡眠阶段分析时，由于一些患者缺乏完整的睡眠记录，故通过筛选，共有82例获得各个睡眠阶段的完整记录。三组平均总睡眠时间分别为轻症组(302±12)min、中等组(272±10)min、严重组(255±10)min，总睡眠时间随ahi的增长而减少(r2=0.109，p<0.01)。s2，rem及s34占总睡眠时间的百分比均约为60%、25%和10%，三组差异无显著性。
2.2 vpc频率 各睡眠阶段出现vpc的患者数目分别为：清醒期64例;s1期31例;s2期76例;s34期33例;rem期64例。有25例患者未出现vpc：轻症组9例，中等组7例;严重组9例。仅有12例患者在5个阶段均有vpc出现，有5例患者每小时数量超过30次，33例患者有短阵室性心动过速，回表1 125例患者基本临床资料归分析显示vpc数量及频率与ahi成正相关(分别为r2=0.013，p<0.01和r2=0.049，p<0.01)。在对各不同睡眠阶段vpc频率的分析中，显示在ahi<15的患者，高vpc频率多出现在清醒期，随之为rem、s2、s34和s1;低vpc频率多出现在s1期，随之为s34、清醒期、s2及rem期。这一结果提示vpc频率与睡眠阶段相关。但在ahi>15患者则不相同，因为此时rem期vpc频率占主导。由于在清醒期、s2及rem期均有记录的患者有124例，在对这些患者进行分析后显示：睡眠阶段显著影响vpc频率。vpc频率在rem期较清醒期为大，ahi>15的患者vpc频率较大。研究还显示睡眠阶段与ahi轻度相关，对于ahi<15的患者vpc频率在各个睡眠阶段相似，而ahi>15的患者，vpc频率在各个睡眠阶段各不相同，提示与清醒期相比rem期较大的vpc频率是在ahi>15患者中出现的现象。
2.3 vpc频率与心率 心率用vpc后的r-r间距来评价。对于ahi>15的患者，vpc频率与r-r间距在s2及rem期存在相关性，在s1期接近相关。除了在清醒期，较高心率的患者有较高的vpc频率。ahi<15的患者没有显示这种相关性。r-r间距对ahi无依赖性。通过分析清醒期、s2及rem期的r-r间距，发现在所有患者中，r-r间距有睡眠阶段依赖，r-r间距在s2期较其他两期为大，rem期及清醒期的r-r间距没有差别。
2.4 hrt 伴有vpc的100例患者中，有5例ts异常，17例to异常。回归分析显示ts(p=0.13)及to(p=0.71)对ahi无显著依赖性。在线形混合模型中，ahi在15对分，睡眠阶段限于rem、s2和清醒期，分析显示ts受睡眠阶段影响(f=5.4，p<0.01)，但与ahi无关(f=0.03，p>0.05)。ts在清醒期及rem期较s2期为高。to不受睡眠阶段(f=1.2，p>0.05)及ahi(f=1.2，p>0.05)的影响。尽管ts及to与ahi不相关，但与呼吸暂停持续间期有关。还发现氧失饱和持续间期与ahi成正相关，其在rem期更长，随着rem期氧失饱和持续间期的延长，hrt参数ts减小(p=0.014)。但ts及to与非rem期氧失饱和持续间期没有关联。vpc频率与rem期氧失饱和持续间期相关。
3 讨论
vpc频率与ahi成正相关，ahi>15的患者在rem睡眠期间vpc较清醒期为高，呼吸暂停导致的氧失饱和持续间期与ahi成正相关，其在rem期更长。hrt参数ts与rem期氧失饱和持续间期成负相关，两个参数与相对失饱和持续间期相关。
先前有关于睡眠阶段、vpc频率及睡眠呼吸暂停持续间期关系的研究。本研究在对比清醒与各睡眠阶段间vpc频率方面是独特的。关于呼吸暂停持续间期，先前研究发现rem睡眠与非rem睡眠在呼吸暂停持续间期方面存在重要关系，但这一研究样本较小且并不仅限于osas患者。rem期较长的呼吸暂停持续间期或许是由于该期较大的气道可塌陷性所致。发现呼吸暂停频率与呼吸暂停持续间期间存在相关性，这一结果提示呼吸暂停发作越频繁，呼吸暂停持续间期时间就越长。
rem后s2期间vpc后心率最慢，其次是清醒时。但rem期与清醒时没有统计学差异。就心率而言，睡眠阶段与ahi间没有相互作用。因此相对于清醒期来讲，rem期vpc的心率依赖性并没有引起高vpc频率。众所周知vpc频率有心率依赖性时夜间睡眠时vpc频率会减少，vpc频率没有心率依赖性时夜间睡眠时vpc频率不会受到影响。
先前关于osas患者hrt的研究发现ahi与ts间存在负相关[5]。但发现ahi与ts间没有相关性。相反，发现ts对氧失饱和持续间期的依赖与睡眠呼吸暂停的病理生理相一致。shepard等发现在呼吸暂停期间氧饱和度低于60%的亚组患者中氧饱和度与vpc频率间存在负相关。他们还发现vpc多出现在血氧饱和度达到低谷至回升的阶段，因为此时迷走神经活性减弱，交感神经活性增强已非常明显。这一时期vpc测出的hrt参数数值应该较小，因为hrt现象在低迷走高交感活性时被减弱。这些结果支持夜间hrt参数较小的假设，因为尽管夜间迷走神经活动占主导，但vpc的出现可引起高交感神经活性。众所周知osas患者交感神经活动增强，特别是在夜间。在呼吸暂停期间，胸腔传出在进一步增加交感神经活动起了一定的作用。
与其他研究相似，本研究发现无可疑睡眠疾患的冠状动脉疾病患者有41%ahi>15。这更加强调了笔者对于所有冠状动脉疾病患者考虑共存这一可治疗疾病的重要性。本研究的首要动机就是探讨为什么osas患者夜间有猝死高峰。笔者发现ahi>15的患者rem期vpc的频率较清醒时为高。还发现所有患者rem期的氧失饱和持续间期较非rem期更长。在延长的呼吸暂停阶段交感神经活动占优势，这可能导致产生心律失常恶化的自主神经背景，从而使表面看似良性的vpc引发复杂心律失常。因此osas患者的及时诊断及适当治疗对预防心源性猝死是有益的。治疗包括抑制交感神经活性，减少室性移位，室性心动过速[7]。在严重osas患者，减少致命和非致命性心血管事件的发生[8]。然而需强调的是相对于无可疑osas疾患的冠状动脉疾病患者，osas患者的呼吸暂停并不增加室性心律失常的发生率[9]。
【参考文献】
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5 yang a, schafer h, manka r, et al.: influence of obstructive sleep apnea on heart rate turbulence. basic res cardiol 2005, 100(5)：439～445
6 watanabe ma, alford m, schneider r, et al. demonstration of circadian rhythm in heart rate turbulence using novel application of correlator functions. heart rhythm 2007, 4(3)：292～300
7 ryan cm, usui k, floras js, et al. effects of continuous positive airway pressure on ventricular ectopy in heart failure patients with obstructive sleep apnea. thorax 2005，60(4)：781～785
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