作者：刘淑红 魏萍 张灵智 高秀展 田艳艳 陆洪梅 刘金菊 韩振庆
【摘要】 目的 评价还原型谷胱甘肽对奥沙利铂(OXA)引起的慢性神经毒性的预防作用。方法 采用随机、对照的方法，将接受FOLFOX4方案辅助化疗的105例肿瘤患者随机分为治疗组和对照组，在化疗的同时分别给予还原型谷胱甘肽(54例)和生理盐水(51例)，观察两组慢性神经毒性的发生率及严重程度。结果 化疗2个周期时,两组的慢性神经毒性发生率分别是37.1%和41.1%，差异无统计学意义(P>0.05);化疗4个周期时,两组的慢性神经毒性发生率分别是58.5%和66.7%，差异无统计学意义(P>0.05);化疗6个周期时,两组的慢性神经毒性发生率分别是74.0%和89.7%，差异具有显著性统计学意义(P0.05)。
1.2 治疗方法 两组患者均接受标准的FOLFOX4方案辅助化疗，OXA的剂量为85 mg/m.2，静脉滴注2 h，每2周1次。治疗组自接受OXA化疗当天至第5天，每天给予还原型谷胱甘肽1500 mg/m.2，加入100 ml生理盐水中静脉滴注30 min。对照组自接受OXA化疗当天至第5天，每天给予生理盐水100 ml，静脉滴注30 min。
1.3 观察指标
1.3.1 OXA神经毒性分级 采用该药研发机构 Sanofi-synthelabo公司肿瘤中心建立的专门分级标准：①0度 感觉正常;②1度 短时间的感觉异常和感觉麻木;③2度二治疗周期间持续存在的感觉异常及感觉麻木;④3度 感觉异常及感觉麻木引起功能障碍。在治疗前及每个周期后，记录神经毒性的发生、持续时间及症状，在治疗的第2周期后，第4周期后，第6周期后分别评估两组的神经毒性。
1.4 剂量调整 治疗期间，根据每次神经毒性评价结果调整OXA的剂量。出现1度神经毒性，不调整剂量。出现2度神经毒性时，如下周期治疗前恢复到0~1度，可继续原剂量治疗;如下周期治疗前未恢复，可适当推迟治疗时间(1周左右)，直至恢复到1度再用药;如在第3周左右仍不能恢复到l度，则将OXA的剂量减少25%。如出现3度神经毒性，则停用OXA。由于其他原因造成严重毒性反应，按照治疗规范调整剂量。还原型谷胱甘肽已应用多年，安全性较好，不调整剂量。
1.5 统计学方法 采用 SPSS 12.0统计软件进行分析。不良反应发生率之间的比较采用卡方检验。
2 结果
2.1 治疗完成情况(表1) 107例患者中，治疗组和对照组各1例未完成2个周期化疗;105例完成了2个以上周期化疗，纳入最终分析。其中治疗组50例(92.6%)完成6个周期化疗，对照组39例(76.5%)完成6个周期化疗。两组患者完成化疗情况差异具有统计学意义(P0.05)。
化疗4个周期时，治疗组无3度神经毒性发生， 1、2度神经毒性的发生率分别是26例(49.1%)、5例(9.4%)。对照组有1例发生(2.1%)3度神经毒性，1、2度神经毒性的发生率分别是23例(47.9%)、8例(16.7%)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。
化疗6个周期时，治疗组1、2、3度神经毒性的发生率分别是27例(54.0%)、8例(16.0%)和2例(4.0%)。对照组1、2、3度神经毒性的发生率分别是19例(48.7%)、10例(25.6%)和6例(15.4%)。两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
慢性神经毒性是OXA的剂量限制性毒性，主要表现为上、下肢末梢感觉异常或感觉迟钝，有时出现感觉减退或缺失，严重时可影响肢体活动功能，并且随着治疗周期的增加，症状逐渐加重。虽然停药后可恢复，但其持续时间较长，严重影响了患者的治疗。在本研究中，接受FOLFOX4方案辅助化疗的两组患者，完成6个周期化疗的比例分别是92.6%和76.5%，差异具有统计学意义(P<0.05)。慢性神经毒性的发生率在化疗2个周期时分别为37.1%和41.1%，化疗4个周期时分别为58.5%和66.7%，化疗6个周期时分别为74.0%和89.7%。随着治疗周期的增加，神经毒性发生率也明显增加，这一趋势两组相似，亦与文献报道[1]一致。
引起慢性神经毒性的机制目前还未清楚，有研究[2]表明铂类制剂可累积于外周神经的后根神经节内，并且清除较慢。由于铂类制剂可使机体产生超氧化物阴离子和氢氧基等自由基造成细胞DNA链的断裂，而后根神经节没有血脑屏障的保护，神经元胞体更易受到损伤，导致细胞代谢缓慢、轴突胞质转运能力下降进而影响神经传导。此外，Donzelli[3]等发现OXA还可通过升高凋亡前体蛋白p53的量，促进神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞凋亡。因而OXA引起的神经毒性机制不仅包括DNA损伤，还包括了诱导细胞凋亡的特殊分子作用。
OXA所致的慢性神经毒性目前尚无有效的预防措施。还原型谷胱甘肽是人类细胞自然合成的一种肽，由谷胺酸、半胱氨酸和甘胺酸组成，含有巯基，它可通过巯基与体内的自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄。体外研究发现，还原型谷胱甘肽能清除脊神经细胞中的铂类加成物。此外，2000年Park[4]等还发现，还原型谷胱甘肽能够阻止p53蛋白在细胞内的积累，进而阻断细胞的程序化死亡。一项随机分组研究表明，还原型谷胱甘肽能减少OXA治疗引起的2~4度神经毒性的发生，而对其抗癌活性没有影响[5]。本研究结果显示化疗2个周期和4个周期时治疗组和对照组的慢性神经毒性发生率差异无统计学意义，但化疗6个周期时两组的慢性神经毒性发生率具有显著性统计学差异，且两组的化疗完成情况具有显著性统计学差异。这提示随着OXA累积剂量的增加，还原型谷胱甘肽的神经保护作用更加明显。总之，还原型谷胱甘肽是一种有效的预防奥沙利铂引起的慢性神经毒性的治疗措施，值得临床进一步推广应用。
参考文献
[1] Kemeny N, Garay CA, Gurtler J, et al. Randomized multicenter phase II trail of bolus plus infusional fluorouracil/leucovorin compared with fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin as third-line treatment of patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2004, 22:4753-4761.
[2] Grothey A,Goldberg RM. A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal cancer. Expert Opin Pharmacother, 2004, 5:2159-2170.
[3] Donzelli E, Carfi M, Miloso M, et al. Neurotoxicity of platinum compounds; comparison of the effects of cisplatin and oxaliplatin on the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y. J Neurooncol, 2004, 67:65-73.
[4] Park SA, Choi KS, Bang JH， et al. Cisplatin-induced apoptotic cell death in mouse hybrid neurons is blocked by antioxidants through suppression of cisplatin-mediated accumulation of p53 but not of Fas/Fas ligand.J Neurochem，2000，75：946-953.
[5] Cascinu S,Catalano V,Cordella L,et mtective effect of reduced outathione on oxaliphtin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial.J Clin Oncol,2002,20:3478-3483.
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