下列关于心房钠尿肽的生物效应(钠尿肽在心血管疾病诊断和治疗中的作用是)

【关键词】 钠尿肽;心血管疾病;中性肽链内切酶抑制剂

　钠尿肽(np)是一组分布广泛、发挥多种作用的多肽类激素。主要包括心房钠尿肽(anp)、脑钠尿肽(bnp)和c型钠尿肽(cnp)。在心血管领域的诊断和治疗中，np发挥着重要作用。而中性肽链内切酶抑制剂，作为一种相对稳定的能够提高内源性np的物质，对心血管领域疾病的治疗也非常有意义〔1〕。本文主要就anp和bnp在心血管疾病中的诊断和治疗作用给予综述，以方便人们对这一研究领域的认识。

　　1 生化结构和生化特性

　　三种np各由一个独立的基因编码，每一种np基因产生一种前体蛋白。前体蛋白主要储存于心肌细胞内，释放后被一系列蛋白酶裂解产生具有生物活性的np〔2〕。np具有共同的结构特征——两个半胱氨酸的二硫键连接而形成的一个环状结构，这一环状结构在与其受体结合过程中发挥着重要的作用。np的活性受到受体的调节。现在已知的钠尿肽受体 (natriuretic peptide receptor，npr)有三种：npra、nprb、nprc。npra与anp、bnp有高度亲和力，nprb与cnp有高度亲和力。npra和nprb都是跨膜蛋白，存在于多种组织，与细胞外配体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cyclic guanosine monophosphate，cgmp)水平升高，从而发挥生物学作用。c无细胞内结合位点，主要参与np的清除〔3〕。清除血液中的np有两条途径：一条途径是与清除受体nprc结合。另一途径是被中性肽链内切酶(neural endopeptidase，nep)降解，nep存在于各种组织，可以识别和清除各种np。

　　2 生物学作用与调节机制

　　np有多种生物学作用。anp和bnp的作用基本相同。包括：①扩张血管，这种扩张血管作用不依赖于血管内皮细胞，是通过cgmp调节细胞内钙离子浓度而发挥作用。其对主动脉、颈动脉、肺动脉等较大血管作用强，对脑、皮肤等处的小血管作用弱〔4〕。②通过增加肾小球滤过压，抑制集合管重吸收钠，而增加尿钠排泄〔5〕;③抑制肾素血管紧张素醛固酮系统〔6〕; ④抑制交感神经活性，降低迷走神经传入阈〔6，7〕;⑤anp还可以调节平滑肌细胞、心肌细胞、内皮细胞的生长、凋亡和增殖并抑制心脏成纤维细胞的增殖和细胞外基质的分泌〔8，9〕。

　　np释放的调节受到多种因素的影响。增加心房内的压力或牵拉心房可以使血浆np水平上升。近年来人们研究发现一些内源性物质可以引起np的释放，如内皮素、血管紧张素ⅱ、肾上腺素和精氨酸加压素〔10〕。但是，这些物质促np释放的作用，是由于改变了血流动力学牵拉心房而引起，还是直接缩血管而引起，尚不清楚。

　　3 np在高血压中的诊断和治疗作用

　　血浆np水平与高血压有明显的相关性。动物实验发现，自发性高血压大鼠血浆np浓度明显高于对照组，对高血压患者的研究也表明，血浆np明显升高，且与血压、年龄呈正相关。但是如果将np作为诊断高血压左室肥厚的方法，其阳性正确率和阴性正确率分别为32%和86%〔11〕，存在相当一部分假阳性。因此np对于高血压的诊断价值不高。

　　在高血压的治疗中，np对于动脉高血压有明显的降压效应，且成剂量依赖性。但由于np不能口服，使其用于高血压的药物治疗受到限制。 kuhn等试验表明anp过表达的转基因小鼠出现血压下降，anp基因敲除或npra基因敲除小鼠可出现血压增高〔12〕。有研究表明anp基因多态性与高血压相关〔13〕。因此是否能将np基因用于高血压的基因治疗成为新的研究方向。

　　4 np在急性冠脉综合征中的诊断和治疗作用

　　心肌发生梗死时，anp从心肌细胞释放入血液使血浆中anp和氨基端心房np(nterminal proatrial natriuretic peptide，nanp)的浓度都有升高，其最高值出现在心肌梗死后第3～4天。如果有进一步的心肌坏死，anp浓度的升高将持续到第7～8天。如果不发生心力衰竭和心律失常，血浆中的anp浓度在心肌梗死后第12天恢复正常水平。血液中的np水平，可以预报急性心肌梗死病人的预后。对心肌梗死溶栓治疗后病人进行长期观察，发现心梗后12 h，检测血浆nanp水平，可以预报一年内的死亡率〔14〕。因此，np对于早期诊断心肌梗死、评价心肌梗死病人预后有极其重要的意义。

　　np对冠状动脉有潜在的保护作用，静脉输注anp可以降低冠脉流量不足的范围和程度，抑制运动诱发的st段下降，减轻血管痉挛引起的胸痛和心电图改变。将anp和bnp输入左主冠状动脉，可以增加冠状窦血流量，降低冠脉系统血管阻力。急性冠脉综合征发生时，anp和bnp可以抑制中性粒细胞对心脏的损害。sugryama等人在含anp或bnp的培养液中孵育中性粒细胞，其释放的黏附分子和弹性蛋白酶减少。因此，输注np，可以扩张冠脉和抑制中性粒细胞损害，对急性冠脉综合征的病人是有利的〔15〕。

　　5 np在充血性心力衰竭中的诊断和治疗作用

　　慢性心力衰竭(chf)患者心脏和血液中np的水平显著升高，其升高程度与心力衰竭的严重程度直接相关。按纽约心脏病协会心功能分级，chf 1～2级患者血浆anp中等程度升高，chf 3～4级患者血浆anp明显升高，可达正常人的100倍〔16〕。另有研究表明，anp可在一定程度上反映患者早期舒张功能减退〔17〕。因此，血浆np的检测对chf的诊断、预后和风险有重要价值。

　　chf时，np可以提高钠水排泄，降低心室充盈压和血管阻力，提高心输出量，明显改善chf症状。同时np可以对chf时抗肾素血管紧张素醛固酮系统以及交感神经系统激活所引起的效应。horton等人对np治疗心衰的作用〔18〕，做了大规模的调查研究，结果显示np与安慰剂相比，明显的改善血流动力学，增加尿量，降低血醛固酮浓度;与常规治疗药物相比，np副作用很小，最常见的副作用仅仅是无症状低血压和心动过缓，并且可以通过调节滴定速度来改善。这一点显示了np对失代偿chf治疗的明显的优越性。

　　6 中性肽链内切酶抑制剂

　　np在血液中的半衰期仅为2～5 min，其通过与nprc结合以及被中性肽链内切酶水解，很快被清除掉。中性肽链内切酶抑制剂，能抑制np的降解，提高内源性np的水平。近年来，人们发现了一种同时抑制中性肽链内切酶和血管紧张素的物质omapatrilat，它在低剂量时抑制血管紧张素，高剂量时同时抑制两种酶。

　　在治疗高血压的研究中。对各种高血压模型，omapatrilat优于血管紧张素抑制剂。zusman等人研究表明，omapatrilat有非常高的降压效率，可以使70%的轻度高血压人的血压降至正常水平。由于omapatrilat不依赖于肾素水平而降低血容量发挥降压作用，对于盐敏感性低肾素高血压，血管紧张素抑制剂常无效，而中性肽链内切酶抑制剂有效〔19〕。中性肽链内切酶抑制剂通过升高np而降低血压，并且可以口服，使np治疗高血压的意义得以扩展。

　　在治疗chf的研究中。而中性肽链内切酶抑制剂omapatrilat能促进钠水排出，降低前负荷，而不引起低钾。在stewart等人的实验中，omapatrilat和血管紧张素抑制剂赖诺普利(lisinopril)比较，严重心血管件发生率明显减少，死亡率和再住院率降低〔20〕。说明中性肽链内切酶抑制剂作用，优于血管紧张素抑制剂。

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