促进关节软骨生长(促进骨形成的抗骨质疏松药物)

中国论文网 发表于2022-11-05 23:40:04 归属于医疗卫生 本文已影响160 我要投稿 手机版

       中国论文网为大家解读本文的相关内容:          

 骨关节炎(osteoarthritis,OA)是在力学和生物学因素相互作用下,使软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者合成耦联和降解动态失衡所致的慢性骨关节疾病。关节的结构和功能决定了其力学特性;而力学特性反过来也能调节关节的结构和功能,使它发生适应性的改变。当膝关节周围软组织发生积累性损伤引起韧带、肌腱等粘连、瘢痕和挛缩时,膝关节内部的力学平衡破坏而诱发OA。目前,力学信号在软骨和软骨下骨中的传导途径,以及软骨和软骨下骨对力学信号的感受方式尚不清楚。本文旨在探讨生物力学因素调节软骨细胞、软骨基质、软骨下骨三者合成耦联和降解的可能作用机制,为OA诊断及治疗提供新的研究思路。
  1 OA生物力学改变
  关节周围软组织发生病变,引起关节内应力集中导致关节软骨的受损,进而影响软骨细胞内的内质网、高尔基体等细胞器对生物因子的合成,由此产生的软骨继发性损害进一步加重了关节力学关系的紊乱。生物力学研究即是应用力学原理和方法对生物体结构功能变化进行的分析,目前在OA研究中被广泛应用。
  1.1 OA软骨细胞的生物力学改变 关节软骨能够降低关节面的摩擦系数,分散关节面的压力负荷,是运动系统的重要组成部分。在OA的发生发展过程中,软骨表层的胶原纤维变性退化,与中层及深层组织的弹性模量均呈现逐渐下降的趋势,而退变的软骨细胞内所含的大量细胞内丝状物和溶酶体在外力作用下又会加速关节软骨的退变。
  1.2 OA软骨基质的生物力学改变 软骨基质主要由胶原和蛋白多糖组成,含水量大,使关节软骨能够负荷较大应力,同时利用水流而促进营养物质的输送以润滑关节。在OA的发生发展过程中,软骨细胞退变而发生代谢异常,从而打破软骨基质降解和修复的动态平衡,导致其通透性增大、弹性模量及负载能力降低,进而引起关节软骨退变。
  1.3 OA软骨下骨的生物力学改变 软骨下骨的主要生物力学功能是吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态。在OA的发生发展过程中,软骨下骨不断重塑、增厚、弹性模量降低,改变其应力特性及缓冲震荡作用,使得反作用于关节软骨的应力增大,同时释放细胞因子;这些细胞因子通过潮线处的裂缝或通道被转运到覆盖其上的软骨,影响软骨细胞的代谢,从而导致关节软骨的退变。
  2 生物力学影响OA软骨退变的作用机制
  OA的发生可能是由于关节短时间内负重骤增或长期的高负荷导致机械应力分布失衡,引起软骨磨损或软骨细胞代谢异常,损伤的软骨细胞继而释放多种酶类,破坏胶原蛋白,使蛋白聚糖降解,最终软骨的物理、化学性质均发生改变所致。
  2.1 生物力学影响软骨细胞功能的作用机制 软骨细胞受到应力刺激后,局部出现高应力点,镜下可见细胞核、细胞骨架发生变形,力学刺激通过细胞的变形激活信息传导通路,细胞通过对应力的应答,引起其代谢的改变。
  2.1.1 生物力学调节软骨细胞凋亡的作用机制 细胞凋亡是细胞对环境的生理性、病理性刺激信号以及对环境条件变化的应答有序变化的生理性死亡过程。前期研究表明,一氧化氮(NO)作为信号分子和效应分子,能够抑制多种与线粒体信号传递有关酶的作用,从而抑制线粒体呼吸,引起细胞凋亡。目前计算机控制系统通过对软骨细胞加载不同大小及方向负压证明可诱导其发生凋亡。正常关节软骨在一定时间内可承受适当强度的应力,一旦超过其承受能力后,软骨细胞上的纤毛、鞭毛等作为生物力学理论中的弹性系统,传递力学信号至软骨细胞内的作用位点,激活靶分子以刺激软骨细胞的生物活性,诱导其释放白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α),激活NO信号通路使线粒体外膜通透性增高,干扰细胞的正常代谢功能,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)驱动,促使NO水平升高,引起细胞凋亡。
  2.1.2 生物力学调节软骨细胞增殖的作用机制 细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一,受众多因素调控。其中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路是细胞外信
  号引起细胞核内反应的主要通道之一,参与细胞的形成、运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程,
  其基本组成是一种三级激酶模式,包括MAPK
  激酶激酶(MAP kinase kinase kinase,MKKK)、MAPK激酶(MAP kinase kinase,MKK)和MAPK。细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinasel/2,ERK1/2)作为MAPK亚族之一,是细胞对外界作用信号感知的上游关键位点。MAPK-ERK1/2信号通路作为不同促增殖因子调控的共同通路,将细胞外信号传导至核内并调控基因表达,在细胞的增殖过程中具有正、负反馈调节。在对大鼠软骨细胞加载间歇循环机械张力的过程中发现,施加一定的循环张力刺激可促进软骨细胞增殖,且随着刺激的增大先逐渐增强而后减弱。
  软骨细胞表面可能具有压力感受器,能够感受力学环境的变化,调整细胞基质的新陈代谢,对适当的应力刺激可能使胞质内的靶蛋白磷酸化,调节底物蛋白的活性及相关基因的转录,促进细胞在信号通路中不断增殖。当超过软骨细胞表面所能承受的压力时,底物蛋白活性降低,促细胞增殖作用则可能减弱。
  2.2 生物力学调节软骨基质合成的作用机制 力学刺激激活信号通路调节软骨基质合成来影响关节及代谢,力学刺激如应力类型、频率、时间和强度均可影响软骨细胞代谢。对软骨细胞施加间歇循环机械张力可促进软骨基质胶原合成,使软骨细胞获得营养而维持软骨的正常结构和功能的完整性;当持续的力学加载超过软骨细胞的承载能力,可阻止基质金属蛋白酶合成,抑制胶原的合成能力。研究表明,整合素与胞外基质蛋白之间的动态和特异性反应,在细胞的信号通路中,起着重要功能性作用。力学刺激导致的细胞变形可通过软骨基质和整合素共同作用,重组细胞骨架成分,激活信号通路,以整合张力的形式将力学信号转换到细胞核内,激活磷酸脂酶C。磷脂酸酶C又可激活蛋白激酶C通路,后者产生第二信使三磷酸肌醇和甘油二脂,进而促使钙离子从细胞中释放,提高钙离子浓度,间接或直接影响细胞因子如TNF、IL-1等蛋白的表达,最终影响软骨基质的合成。
  2.3 生物力学调节软骨下骨重建的作用机制 异常的生物力学环境可造成不同程度骨小梁微骨折;若 未能及时修复,将会发生软骨下骨硬化及囊性改变等,导致其血液循环减少,进一步损伤深层关节软骨和软骨下骨,启动骨重塑过程。细胞膜上的纤毛或鞭毛受到应力刺激后,通过细胞变形作为信息传递形式,激活信号通路;通过细胞间的突触传递生物学及力学信息,刺激骨形成;软骨下骨密度及硬度增高,损害其吸收应力震荡的作用,使关节软骨丧失保护功能,可能引起继发性关节软骨退变而导致OA。在信号传导过程中,细胞外基质-整合素-细胞骨架复合体相互作用,骨细胞将力学信号整合加工,并通过缝隙连接和旁分泌的形式,将相应的电、化学信号传给成骨细胞和/或破骨细胞,当成骨细胞和破骨细胞被骨细胞传导的信号激活后,进行相应的骨形成或骨吸收活动。
  3 讨 论
  综上所述,细胞表面可能存在压力感受器,对不同的压力可以激活不同的信号通路。应力刺激软骨细胞,通过细胞膜作为载体,压力感受器对传导的力学信号进行分析,激活不同信号通路,作用于不同的效应点,刺激软骨细胞释放不同的细胞因子,从而影响软骨细胞生长代谢、基质合成的改变。应力类型、频率、时间和强度也可影响软骨细胞代谢。前期生物力学研究多为动物实验,动态疏密波通过调节应力刺激强度、频率及时间也已证实可抑制软骨细胞凋亡,延缓其退变过程。但是,人体作为复杂的个体,肌肉力量的变化、体重的增加、下肢力线的异常等因素均能影响生物力学的改变,在生物学或力学因素作用下,如何使药物或物理治疗靶向作用于发病早期效应点以防治OA是我们后期研究的方向。同时,随着高分辨率的CT及MRI等设备和有限元分析软件处理能力的不断强大,后期研究可利用影像数据模拟关节三维有限元模型,研究人体在不同体位的力学分布,进一步探寻最佳应力强度、频率及时间组合,以指导临床治疗OA。
  4 参考文献
  戴尅戎.力学生物学在骨与软骨研究中的应用.中华骨科杂志,2006,26(6):429-431.
  Ruiz-Romero C,Lopez-Armada MJ,Blanco ondrial proteomic characterization of human normal articular rth cartil,2006,14(6):507-518.
  St?ve J,Gremmes C,Günther KP,et lic activity and gene expression of osteoarthritic chondrocytes in correlation with radiological and histological Pharmacother,2006,60(10):
  644-647.
  牛海军,刘诚睿,李昂,等.关节软骨三相力学特性与骨关节炎等级关系研究.中国科学:生命科学,2012,42(7):572-578.
  Amin AK,Huntley JS,Simpson A,et ocyte survival in articular cartilage:the influence of subchondral bone in a bovine model.J Bone Sur Br,2009,91(5):691-699.
  李文庆,廉春光,王定,等.骨性关节炎的基础研究进展.中医正骨,2009,21(5):67-71.
  刘献祥,林燕萍.中西医结合治疗骨性关节炎.北京:人民卫生出版社,2009:1-283.
  俞超,杨飞,戴尅戎,等.周期性张应变通过活性氧生成促进膝关节骨关节炎患者的软骨细胞发生凋
  亡.医用生物力学,2013,28(3):350-356.
  Iwaki M,Ito S,Morioka M,et ical stretch enhances IL-8 production in pulmonary microvascular endothelial m Biophys Res Commun,2009,389(3):531-536.
  Takebe K,Nishiyama T,Hayashi S,et tion of p38 MAPK phosphorylation inhibits chondrocyte apoptosis in response to heat stress or mechanical J Mol Med,2011,27(3):329-335.

  中国论文网(www.lunwen.net.cn)免费学术期刊论文发表,目录,论文查重入口,本科毕业论文怎么写,职称论文范文,论文摘要,论文文献资料,毕业论文格式,论文检测降重服务。

返回医疗卫生列表
展开剩余(