【摘要】 目的 探讨内皮生长因子（vegf）和微血管密度（mvd）表达在早期周围型肺影像学诊断中的应用价值。 方法 对68例经手术病理证实的周围型肺癌（腺癌32例，鳞癌30例，小细胞癌6例）采用ldp免疫组化法，检测肿瘤标本中vegf和mvd的表达，并分析其与影像学征象之间的关系。 结果 vegf和mvd值呈正相关关系（r＝0.691,p<0.01）,vegf和mvd表达与周围型肺癌的组织学类型无关（p>0.05）,与肿瘤的大小、分叶征、棘状突起、胸膜凹陷征、血管集束征、纵隔淋巴结转移及胸腔积液等影像学征象均有关（p<0.05），而与毛刺征无关(p>0.05)。 结论 周围型肺癌的影像学征象与vegf和mvd表达密切相关，当肿瘤直径大于3cm，出现分叶征、棘状突起、胸膜凹陷征、血管集束征、纵隔淋巴结转移及胸腔积液等征象，提示肿瘤可能有较高的恶性程度。
【关键词】 肺癌 x线计算机 免疫组织化学
mvd and vegf expression in the early stage of lung cancer around the imaging diagnosis value and relevance of the analysis
zheng zhen-zhen,chang xiao-lan,dong qiong-xiong,et al. the second affiliated hospital of university,guangdong 515041,china
[abstract] objective to investigate endothelial growth factor (vegf) and microvessel density (mvd) in the early expression of peripheral lung imaging diagnosis. methods 68 cases confirmed by surgery and pathology of peripheral lung cancer (32 cases of adenocarcinoma, 30 cases of squamous cell carcinoma and small cell carcinoma 6) ldp used immunohistochemistry to detect tumor samples mvd and vegf expression and analysis of its operation pre-performance imaging. results vegf and mvd value of a positive correlation (r = 0.692, p<0.01), vegf="" and="" mvd="" expression="" of="" peripheral="" lung="" cancer="" histological="" type="" p="">0.05), and the size of the tumor, lobulation, spine-like processes, pleural depression symptoms, vascular convergence sign, mediastinal lymph node metastasis and pleural effusion, and other imaging signs are related (p<0.05),but the="" levy="" had="" nothing="" to="" do="" with="" burr="" p="">0.05). conclusion peripheral lung cancer imaging and signs of mvd and vegf expression are closely related to, when the tumor diameter greater than 3cm, appeared lobulation, spine-like processes, pleural indentation, vascular convergence sign, mediastinal lymph node metastasis and pleural effusion, such as signs, suggesting that tumor may have a higher degree of malignancy.
[key words] lung cancer; x-ray computed; immunohistochemistry
近年来，探讨肿瘤分子生物学因素与其影像学表现之间关系的研究已成为医学领域的一个热点。f（血管内皮生长因子）和mvd（肿瘤内微血管密度）是反应肿瘤生物学行为的重要指标。vegf是高度特异和高效的血管调控因子，其主要生理功能是促进血管内皮细胞增殖及提高血管的通透性。mvd是决定肿瘤生长速度、转移和病人预后的关键因素［1］，与早期癌肿的转移、播散有重要关系［2］。影像学研究认为分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征、棘状突起等对早期周围型肺癌的诊断有重要价值［3］。而vegf和mvd是反应肿瘤生物学行为的重要指标，因此也因与反应肿瘤生长特性的影像学表现有关。本文着重探讨68例周围型肺癌的影像学征象与检测肿瘤标本中vegf和mvd之间的内在联系。
材料与方法
1．临床及影像学资料 搜集经手术病理证实的68例周围型肺癌，其中男38例，女30例。年龄35～88岁，平均年龄65.3岁。腺癌32例，鳞癌30例，小细胞癌6例。所有病例均作dr胸片及常规肺部ct扫描及增强，ct征象评价标准参照有关文献［4、5］，淋巴结转移以淋巴结短径1.0cm为准，并与手术病理对照。
、mvd免疫组化测定及结果判定标准 所有标本组织均经15%缓冲福尔马林液固定，石蜡包埋处理。采用免疫组化ldp法，vegf、cd34工作浓度均为1：50，用已知vegf，cd34阳性肺癌组织切片作试验阳性对照，相同切片以pbs替代抗vegf、cd34作空白对照。
采用半定量计数法，根据肿瘤细胞染色程度将vegf表达程度分为4度（0：无染色；1：淡黄色；2：棕黄色；3：棕褐色），计算vegf阳性细胞数的百分率（1：阳性细胞数<25%；2：阳性细胞数>25%～50%；3：阳性细胞数>50%）将两者得分大于3者定为vegf阳性。
mvd计数：单个内皮细胞或成簇的内皮细胞团被计为一个血管，在低倍镜（×100）下先选择出微血管最密集的区域（hot point），然后在高倍镜（×400）下计数5个视野的微血管数目，取其平均值作为该肿瘤的mvd。
3.统计学处理 将所搜集的治疗数据输入计算机，用spss10.0 for windows统计软件，用双变量相关分析，研究vegf与mvd相关关系；用四方表格x2检验对影像学征象与vegf表达作相关性分析；用t检验对影像学征象与mvd的相关性进行分析。结果以p<0.05有统计学意义。
结 果
68例周围型肺癌中vegf阳性48例，阴性20例，mvd检测值15～55。vegf与相应mcd值呈显著的正相关关系（r＝0.691,p<0.01）,与周围型肺癌的组织学类型无关(p>0.05)。
周围型肺癌影像学征象与vegf和mvd的关系(表1)。vegf、mvd的表达与肿瘤大小、分叶征、棘状突起、胸膜凹陷征、血管集束征、纵隔淋巴结转移及胸腔积液密切相关（p<0.05），而与毛刺征无关(p>0.05)（图1～3）。
讨 论
周围性肺癌主要由支气管动脉供血，其生长和转移是血管新生依赖性的。血管生成是指从微血管前期到毛细血管生成新的血管结构的过程［6］。目前评价肿瘤血管生成的方法多采用检测肿瘤组织内vecf、mcd的表达。mvd计数是目前评价肿瘤血管生成的金标准［7,8］，而mvd的形成又依赖于vegf。国内外大量研究表明，肿瘤的mvd计数与vegf表达呈显著的正相关关系［9］。人的一些正常组织如肺、肾、肝等可产生微量的vegf，其主要作用是维持原有血管密度及血管对运输营养物质所必需的通透性，而肿瘤细胞本身可合成分泌多量的vegf，并与内皮细胞膜上的受体结合，通过旁分泌机制促进血管生成［10］。vegf的主要生理功能是促进血管内皮细胞增殖，提高血管的通透性，改变细胞外基质，诱导新生血管形成，诱发恶性胸水，促进肿瘤细胞浸润淋巴管，使肿瘤向淋巴结转移等［11］。
本文结果显示：(1)vegf和mvd值呈正相关关系（r＝0.691, p<0.01）;(2)vegf、mvd在周围性肺鳞癌、腺癌及小细胞癌的表达无显著性意义（p>0.05），说明vegf和mvd在周围性肺癌的发生和发展中有普遍意义，与其组织学类型无关;(3)肿瘤直径>3.0cm组的vegf阳性率和mvd计数高于直径?3.0cm组，两者比较有显著性差异（p<0.05）。提示直径大于3cm的肿瘤恶性程度高于直径小于3cm者;(4)周围性肺癌的分叶征、棘状突起、胸膜凹陷征、血管集束征、纵隔淋巴结转移及胸腔积液的有无与其vegf、mvd之间有密切关系（p<0.05）。提示周围性肺癌有上述影像学表现者肿瘤细胞增殖活跃，可能具有较高的恶性程度和较差的预后;(5)尽管毛刺征也是周围性肺癌影像学征象中一个有价值的征象，但本组数据显示vegf、mvd的表达在有无毛刺征的两组病例中无明显关系（p>0.05）。
周围性肺癌的影像学征象是评价肿瘤形态和密度特点最有效的影像学方法，其复杂多样的形态特征是由肿瘤的不同生长方式决定的，这与影响肿瘤生物学特性vegf、mvd密切相关［12］。影像学研究认为分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征、棘状突起等对周围性肺癌的诊断有重要价值。分叶征的病理基础是肿瘤在小叶内增殖方式不同、瘤体各部生成速度不同、小叶间隔不全、淋巴蔓延、气道播散累及多数小叶有关。而棘状突起是分叶的一部分是在分叶的基础上向外浸润的肿瘤细胞，代表肿瘤向周围浸润生长，提示有此征的肺癌具有较高的恶性程度。有分叶征及棘状突起者肿瘤细胞增殖生长更活跃，需要更充分的营养物质，故反应肿瘤供血供氧状态的vegf和mvd理应呈高水平表达。血管集束征的形成是由于较粗大的动静脉血管出入肿瘤内或向肿瘤边缘集中，主要由支气管动脉组成。有此征象者vegf阳性率高，mvd计数平均值高。这与肿瘤生长活跃、血供丰富有关。胸膜凹陷征是周围性肺癌常见而重要的影像学征象。其主要病理基础是肺癌本身所引起的反应性纤维化牵拉胸膜向肿瘤方向移位和局部胸膜增厚粘连，提示肿瘤增殖活跃、生长迅速、恶性度高。肿瘤胸膜侧丰富的侧支循环被认为是有胸膜凹陷征肺癌者vegf和mvd表达较高的原因。毛刺征的形成主要是由于肿瘤周围肺组织的不规则纤维结缔组织反应增生，其次是肿瘤细胞对血管和淋巴管的浸润，病灶内常见大量瘢痕组织增生，其中肿瘤微血管数较少。故有毛刺征组和无毛刺征组的vegf、mvd表达无明显差别。
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