为什么代谢性药物相互作用具有重要的临床意义(从药物代谢动力学角度举例说明药物的相互作用)

第1篇：药物代谢性相互作用的酶学基础

目前，患者同时服用或先后服用几种药物以期增强疗效或减少不良反应，尤其是老年人，常常每日同时服用4?5种药物。这种情况导致的药物相互作用及其所致的不良反应日趋严重。药物相互作用表现在药剂学、药效学、药动学3个方面。临床常见的药物相互作用主要在药动学方面，系药物吸收、分布、代谢和排泄相互影响所引起，其中代谢方面的药物相互作用约占40%，是临床关注的重点。

药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败[1]。由于代谢是大多数药物体内药动学的重要环节之一，因此，研究药物代谢性相互作用具有非常重要的临床意义。有益的药物相互作用能促进临床安全、合理、有效、经济的用药。

1药物代谢性相互作用的研究现状

1.1什么是药物相互作用

药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)是指某种药物作用时间或强度因先后或同时服用其他药物而发生可以量化的改变，其中绝大多数属药物代谢相互作用（metablicdruginteraction)ODDI的后果包括期望的、无关紧要的和有害的3种，其中绝大多数是无关紧要的，我们关注的是有害的DDI。在DDI研究中，通常将促使其他药物改变作用的药物称为促变药（precipitant)或作用药(interactiondrug)，而改变作用的药物称为受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)。

国外研究表明，因试验设计、方法和定义的不同，DDI的发生频率为2.2%?70.3%，患者有临床症状的DDI发生率为11.1%。1972年美国波士顿药物监测合作研究发现，药物不良反应（ADR)是DDI的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7%系DDI所致。近年临床上引起严重药害事件的DDI主要有第二代抗组胺药与多种被CYP3A4(CYP即细胞色素P450)代谢的药物、美贝地尔与美托洛尔、氟西汀与氯氮平、卡马西平与红霉素、氟喹诺酮类与茶碱等。

1.2国内外对DDI的研究

1992年初英国报道了阿司咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，此后相继出现了一系列药物不良相互作用的报道。如1993年日本发生的5-氟尿嘧啶（5-FU)和索立夫定相互作用导致15例并发带状疱瘆的癌症患者死于5-FU中毒事件；1997年的拜斯亭（西立伐他汀钠）事件（拜斯亭本身能导致罕见的横纹肌溶解和吉非贝齐合用明显加重了肌毒性）等。

迄今有临床报告证实可产生严重DDI的药物已有近百种。1997年美国FDA公布了《药物相互作用体外研究》的指导性文件。从1998年开始，FDA要求申报新药时要尽量提供体外DDI的研究资料。日本、加拿大等国也相继出台了一些相关文件。2003年美国制药研究和制造者协会的药物代谢/临床药理技术工作小组应FDA之邀，起草了DDI体外、体内研究的部分细则，发表于美国的《临床药理学杂志》，标志着加强DDI研究已成为各国制药研究和临床合理用药工作的重要内容之一。

我国的药学工作者也非常关注DDI的研究。2004年上海举办了“体外药物代谢和相互作用评价国际研讨会”，并在张江“药谷”成立了我国首家中药体外药物代谢和相互作用评价（IDMIE)组织。目前，该组织正着手建立IDMIE体系，以解决中、西药相互作用的基础问题。北京设立了“先导物药代特性快速评价体系的建立”基础研究专项。目前我国“体外药物代谢和相互作用评价的方法指南”即将出台。

DDI的研究包括正确认定何种CYP参与新药代谢；新药有无诱导或抑制药物代谢酶的能力；利用体外代谢数据积极预测临床代谢性相互作用，对先导药物及时进行结构修饰，以避免严重代谢性药物相互作用的发生等。DDI评价研究对保障患者安全，优化药物研发流程，避免制药企业在药物开发后期，特别是临床试验期因DDI导致的经济损失风险，具有重大意义。

2药物代谢性相互作用的酶学基础

药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系（亦称药物代谢酶，简称“药酶”或P450酶）。此酶系分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织，由P450催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍以肝脏为主。P450酶在体内受基因多样性控制，称为P450基因超家族。此酶系的活动直接影响着许多药物的代谢。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP33大家族，具体药酶是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A46种，其中体内又以CYP3A4的含量最多，底物特异性最广泛，约55%的药物经CYP3A4代谢，因此在药物代谢中具有重要的地位。

P450酶系被抑制或诱导是药物代谢性相互作用的主要原因，而其中酶抑制作用导致DDI的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%。

2.1诱导药物代谢酶的活性

有些药物能增加肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多合用的治疗药物转化大大加快，血药浓度下降，药效减弱，这些药物称为药酶诱导剂。发生酶诱导时肝细胞内质网数量增加，P450酶也增加。酶诱导的程度取决于药物及其剂量，可能需要数日或数周时间，最大作用可能在2一3周后。脂溶性药物是受影响的重要靶药。例如每天服用50mg阿司匹林肠溶片，服药1周后即显着诱导CYP2C19活性。DDI的发生时间依赖于诱导剂和CYP的半衰期。以与华法林相互作用为例，利福平t1/2为2h，与华法林相互作用需4d才体现出来。苯巴比妥t1/2为4d，与华法林合用需14～22d才体现出相互作用。

酶诱导作用也可加速前体药物向活性物的转变。如环磷酰胺本身并无抗肿瘤作用，只有在肝内经P450酶作用使此过程加速，活性化合物使环磷酰胺的血药浓度在短时间内高于正常而显示对肿瘤细胞的毒性作用。

2.2抑制代谢酶的活性药物代谢酶活性被某些药物抑制，减少另一种药物的代谢，从而使作用增强或延长，这些药物称为药酶抑制剂。药物对P450酶的抑制作用可分为可逆性和不可逆性两类。可逆性抑制作用最常见，用动力学方法区分，可分为竞争性、非竞争性或反竞争性。药物与抑制剂同服，经肝脏代谢，其血清浓度比单独服用时高，这种相互作用很快出现，因为它是基于竞争性酶抑制而不需要合成新的酶。酶抑制相互作用的临床意义取决于药物血清浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治疗范围，就会变成不良相互作用，如异烟肼、红霉素都可引起卡马西平中毒。

前体药物需在体内经过代谢转化为活性物才有效。其它药物的酶抑制作用可使这些前体药物不能转化，从而不能发挥作用。例如，氯霉素与双香豆素合用，可以明显加强双香豆素的抗凝血作用，这是由于氯霉素抑制药酶，使双香豆素的半衰期延长了2~4倍。此外，氯霉素抑制肠道中合成维生素K的菌丛，减少维生素K的合成和吸收，也是它增强双香豆素抗凝血作用的因素之一。

3DDI的临床意义

药酶诱导剂能降低药物疗效，但在抢救药物中毒时被视为解毒剂。药酶抑制剂有可能导致治疗窗较窄的药物发生不良反应，但有时可被临床利用。一般而言，酶抑制所致DDI的临床意义较大，更受临床关注。

3.1增加药物的疗效

抗病毒药沙奎那韦的生物利用度较低，差异大。利用利托那韦对CYP3A4和P-糖蛋白的抑制作用，沙奎那韦和利托那韦联用治疗艾滋病，使沙奎那韦的最大血药浓度（Cmax)升高33倍，药时曲线下面积4^0增加58倍。因此，国外临床上常将利托那韦和其它蛋白抑制剂联用以增加后者疗效。

尼古丁替代疗法可用于戒烟治疗。由于尼古丁的首过效应很大，所以口服疗效不佳，增加口服剂量会导致恶心、腹泻等胃肠道副作用。尼古丁在体内主要经CYP2A6代谢为无活性的考替宁而被清除。研究表明，甲氧沙林能抑制CYP2A6的活性，联合尼古丁治疗能增加尼古丁的生物利用度，从而显着减少吸烟量。

CYP2C19慢代谢表型患者用二联疗法（奥美拉唑+阿莫西林）即能100%地清除幽门螺旋杆菌。CYP2C19快代谢表型患者则宜采用三联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素）。因为，克拉霉素为CYP2C19抑制剂，能抑制奥美拉唑代谢，使此型患者的奥美拉唑血药浓度增加约1倍。

3.2减少治疗费用

器官移植术后抗排斥药环孢菌素（CsA)主要经CYP3A4代谢。CsA和酮康唑或地尔硫、小柴胡冲剂联用能将CsA生物利用度提高1倍，从而降低60%?80%的剂量。如果有意识地让器官移植患者在服用CsA的同时加服地尔硫艹120mg/d，CsA的每日剂量可减少1/3，每月开支将减少900元。肾移植患者使用CsA后，免疫力降低，易患感冒，常合并使用小柴胡冲剂。研究表明，合用小柴胡冲剂能引起CsA浓度升高，其机制可能与小柴胡冲剂影响CYP3A4活性有关。

3.3发现一些肝药酶处置的特异性

Kroemer等发现，在人体内R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢清除。其机制可能是R-对映体竞争性地抑制了它们共同的代谢酶CYP2D6。体外微粒体孵育实验也证明，R-对映体能竞争性地抑制S-对映体的代谢清除，且抑制常数小于S-对映体。重要的是，S-对映体血药浓度升高和石-受体阻滞系数之间存在明显的相关性。对映体间的相互作用可致服用消旋普罗帕酮者比等量S-对映体表现出更明显的石-受体阻滞作用。慢代谢型者体内普罗帕酮的浓度较高，石-受体阻滞作用较强。R-对映体对S-对映体的代谢清除抑制作用将使其受体阻滞性更明显，容易引起有关的不良反应。

合用CYP1A2专属抑制剂氟伏沙明后，美沙酮2对映体的血药浓度增加，且增加幅度相同。合用CYP2D6抑制剂氟西汀后，美沙酮2对映体中只有活性体R-对映体的血药浓度显着增加。相互作用结果提示，美沙酮经CYP2D6代谢有立体选择性（R>S)，经CYP1A2代谢则无立体选择性。

3.4解释药动学与药效学的不一致性

临床上存在一些有矛盾，难以解释的DDI，引入立体选择性概念，分析其手性过程就不难理解这些矛盾。例如，临床上保泰松能增强华法林的抗凝作用而不明显改变外消旋体的动力学，原因是保泰松与华法林合用引起R-华法林清除率升高，S-华法林（活性体）清除率下降，导致消旋体半衰期不变。因此，保泰松与华法林合用时，有必要监测华法林对映体的浓度以确定用药方案。

DDI也可能引起手性药物2对映体某些立体选择性的差异消失。例如，在异喹胍快代谢型患者中美托洛尔2对映体血药浓度有立体选择性差异，但合用奎尼丁后此差异消失。其机制是奎尼丁为CYP2D6强抑制剂，美托洛尔经CYP2D6代谢被抑制而转向另一代谢旁路，在此代谢旁路中对映体的处置未显示出立体选择性差异。

4避免DDI的对策

4.1确定药物代谢途径及相关酶

在药物代谢过程中，一种酶可催化药物的多种代谢反应，而多种同工酶或不同酶系统能催化同一代谢反应。如抗组胺药特非那定在人体内的脱烷基化和C-羟基化反应都由CYP3A4催化，而米帕明在人肝微粒体中的脱甲基化反应则由CYP1A2和CYP3A42种同工酶共同完成。药物代谢反应的复杂性是药物代谢酶系统的多样性所致。同样，多数手性药物的代谢有立体选择性，这也可能是因不同的同工酶参与了不同对映体的代谢。如大鼠中R-和S-美芬妥英的4-羟基化反应是立体选择性的，分别由CYP3A1/2和CYP2C1催化。

4.2确定药物间相互作用

通过确定药物的代谢酶就可判断可能的DDI。生物转化是许多药物消除的主要途径。因此，当2种或多种药物经同一代谢酶代谢时，药物间可能因对药酶的竞争而相互作用。例如奥美拉唑与地西泮合用，由于两者皆由CYP2C19代谢但与酶的亲和力不同，因此，在高代谢（extensivemetabolizers，EM)人群中可见地西泮的血药浓度显着增加，导致严重的不良反应。

4.3进行药物相互作用的体内、外研究

迄今DDI的体外研究方法以化学反应为主，约占80%，即用肝细胞微粒体为载体，选择CYP各亚族的标记抑制剂（又称探针抑制剂），测定待测药或合用药的IC5。或抑制常数I，据此可判定彼此间有无代谢性相互作用；如无相互作用，这在后续的体内研究不必考虑，既节省了研发时间，又节约了开支；如有相互作用，在后续的体内研究中则要重点证实。

5小结与展望

DDI的研究既有重要的社会效益，又有可观的经济效益。对药酶活性有影响的药物之间相互作用中，用药剂量、用药时间间隔以及用药先后顺序都将影响药动学过程，这需要临床医师和药学工作者共同协作，加强研究，以获取有利于临床治疗的资料。医院应随时收集整理DDI的研究报道，反馈给临床。国家药监局定期发布DDI的最新资料，组织临床观察验证，将严重甚至可致死的相互作用减少到最低限度，以确保公众用药安全。

作者：邹文1，周文2(1.山东大学药学院，山东济南250012；2.山东大学齐鲁医院，山东济南250012)

第2篇：中药药物代谢动力学研究在促进中药国际化中的作用

药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学，DrugMetabolismandPharmacokineticsDMPIO研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其动态变化，并用动力学原理阐明动态变化的规律。在新药研发过程中，通过吸收特性、转运蛋白、血脑屏障通透性、代谢稳定性、代谢酶、代谢途径、代谢物、酶抑制或诱导等研究，使研发的新药具有理想的药代动力学特性，以确保新药安全有效的使用；在新药临床评价过程中，药代动力学研究可为给药方案制定、剂型评价和合理用药提供基础。因此，在新药研究中，药代动力学研究发挥着重要作用，是新药申报注册材料中必不可少的项目。

中药药物代谢动力学则是应用药物代谢动力学原理研究中药的体内过程及其动态变化的规律。中药药代动力学主要是近20年发展起来的，是一门年轻的边缘学科。由于中药复方化学成分的复杂性、中药药效的多效性和中医临床应用的辨证施治及复方配伍等中医药特色，使得中药复方药代动力学研究有别于化学药品的药代动力学研究，而有其特殊性和复杂性。目前，中药药物代谢动力学研究方法尚难以完整地分析中药作用的物质基础、难以全面阐述中药作用的科学内涵，对中药新药研发的促进作用还有限。

我国2007年10月起施行的《药品注册管理办法》(附件中药、天然药物注册分类及申报资料要求)将中药、天然药物注册分为9类。管理办法要求：一类新药注册申请时，必须提供药代动力学资料；三类中药新药，如果代用品为单一成分，应当提供药代动力学资料。其他类中药新药，在技术可行时，提倡进行药代动力学探索性研究。《中药、天然药物注射剂基本技术要求〉中要求药代动力学研究结果的支持，由有效成分制成的注射剂，应全面研究其药代动力学参数，多成分(注册分类2—6)制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究，必要时尚应研究主要成分之间的相互影响。

虽然目前在中药新药申报注册过程中，中药药代动力学研究的促进作用还是有限的，但其研究有助于阐明中药药效物质基础及作用机制，为建立中药质量评价方法、克服剂型改革的盲目性提供依据，从而指导中药制剂处方与工艺筛选及剂型改革；有助于发现新的药效成分，为发现新的先导化合物提供依据，从而促进新药的研制；有助于阐明复方配伍原理，为筛选中药新组方及组方优化提供依据，促进中药复方新药的研制；阐明的药动学规律及药物相互作用规律，有助于确定给药方式、给药剂量、给药间隔及疗程，从而有助于提高临床整体治疗水平。中药药代动力学研究在中药现代化研究中己显现出明显的推动作用。

1中药药物代谢动力学研究在中药新药注册中的作用

一般的中药新药(如有效部位、提取物、单味药材及复方研制成的新药）因组成成分复杂，进行药代动力学研究比较困难，但一类新药有效成分的含量己达到90%以上，对药物作用的物质基础研究成为可能，故要求进行药代动力学研究。通过药代动力学研究，了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而说明药物的作用特点，为新药的进一步研发提供依据，为临床用药方案制定提供指导。

中药一类新药注册对药代动力学资料的要求与化学药品的要求一致。按照《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，需进行至少两种动物血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化及对药物代谢酶活性影响的研究；按照《化学药物临床药代动力学研究技术指代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究；目标适应症患者的药代动力学研究和特殊人群药代动力学研究。

[实例1]中药I类新药注射用藤黄酸临床前药代动力学研究

藤黄酸是从藤黄中分离提取出来的一种抗癌有效成分，可望发展为抗癌新药。为阐明其药动学行为，在临床前阶段进行了静脉注射给药后藤黄酸在大鼠和犬体内的药动学研究和在大鼠体内分布、排泄、代谢研究|5-"。

大鼠18只分3组，分别静脉注射1、2、4mg^g藤黄酸，Beagle犬12只分3组，分别静脉注射0.5、1、2mg/kg藤黄酸，HPLC法测定血浆藤黄酸浓度。藤黄酸消除半衰期呈剂量非依赖性，在大鼠体内为14.92~16.07min，在犬体内为57.95~60.95min，两种动物体内，AUC与剂量呈线性相关，提示藤黄酸在大鼠和犬体内的处置属于线性动力学；静注给药后藤黄酸广泛分布于肝、肺、脾、肾、胃、肠和心脏；主要通过胆汁排泄，给药后16h内藤黄酸在胆汁中的平均累积排泄百分率为36.5%，粪便中仅有少量的藤黄酸排出，其平均累积排泄百分率为1.04%，尿液中未检测到藤黄酸；在大鼠体内广泛代谢，胆汁中检测到藤黄酸的2个I相代谢物及其相应的葡萄糖醛酸结合物。大鼠血浆藤黄酸浓度4~16，ug/mL时，血浆蛋白结合率为29.6%~32.8%。这些结果为藤黄酸的进一步研发提供了基础，目前该药进入IIb期临床试验阶段。

[实例2]中药I类新药人参皂苷-Rd注射液的I期临床试验药代动力学研究

人参皂苷-Rd是从人参、三七等药材中提取的单体成分，对全脑缺血有明显保护和治疗作用，可用于急性缺血性脑卒中的治疗，可望研制成中药I类新药，经国家食品药品监督管理局批准(2003L03528)，进行了人参皂苷-Rd注射液在中国健康志愿者单剂量静滴的药代动力学试验。

12名健康志愿者按双拉丁方设计，试验分6组(每组2人）3个周期进行，每位受试者于3个周期内交叉静脉滴注人参皂苷-Rd注射液10、40、清洗期为大于2周。于输注前、输注开始后10、20min0.5(输注结束）、1、1.5、2.5、4.5、6.5、8.5、12.5、16.5、24.5、36.5、48.5、60.5、72.5、84.5、96.5h静脉采血。用LC/MS/MS方法测定血浆人参皂苷-Rd浓度测定。获得3个剂量的浓度-时间曲线，经药代动力学软件分析，计算出药动学参数。结果表明健康受试者单次静脉滴注人参皂苷-Rd注射液后，Cmax、AUC0-t、AUCt)-=。随剂量的増加而基本成比例増加，在17.7~19.3hVz在9.4~10.6L，CLz在0.36~0.39L/h，剂量在10~75mg内，体内药代动力学行为表现为非剂量依赖的动力学特征。这些结果为II期临床试验方案的设计和临床合理用药提供了依据，目前该药进入III期临床试验阶段。

注意问题：中药药代动力学研究除了按照指导原则外，还应根据中药的特点，注意如下问题：(1)一类新药中除有效成分外，还存在相当一部分其他物质，不能排除这些成分对有效成分药代动力学的影响。因此，为使试验真实地反映受试物在体内的药代动力学情况，研究用样品必须为原料药或临床用制剂，不能使用标准品。（2)体内药物浓度检测方法，应符合生物样品测定的要求，应选择适宜的检测方法以排除相关物质的干扰。当测定原形药物的药代动力学过程不能解释药效时，应测定其活性代谢物，对可能的原因做出分析，并作适当的说明。

2中药药物代谢动力学在中药剂型改革中的作用

在中药新药研制过程中，需采用现代科学技术与工艺，改变过去“粗大黑”的形象，改变口感较差的情况，提高有效物质含量，减少用药量，以符合现代用药需求。中药改革剂型作为现代中药研究成果的最主要表达形式和最终的商品形式，一直在现代化研究工作的推进过程中起到重要作用。

中药剂型改革应注意新剂型与原剂型相比，必须体现出明显优势。中药制剂开发过程中，在选择给药途径及剂型时，一般都经历一个复杂的考察过程，除了考察工艺可行、理化性质稳定、刺激性小等一般因素外，关键是要保证药效的稳定不能保证药物的体内行为稳定可靠。通过体内药代动力学研究可以为制剂研究提供最直接的依据。

药物的体内过程与药物的理化性质密切相关，同时受剂型特征、制剂所使用的辅料、制备工艺等因素影响。因此在进行制剂研究时，可结合药代动力学研究结果，利用或避开药物的某些性质。根据指导原则，新的给药系统研制，可根据不同的用药需要，结合药物及其制剂的特点，制订合理、可行的药代动力学研究方案；为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后的制剂是否能达到预期的生物利用度。改变剂型的中药新药申请(如果药效成分明确）需按照《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》，进行人体相对生物利用度研究，即以已上市的其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂，研究药物活性成分吸收进入体循环的相对量；并根据预先确定的等效标准和限度，与参比制剂相比较，进行活性成分吸收程度和速度的等效性检验，评价生物等效性。

中药注射剂在临床上，尤其是在抢救危急重症的过程中，发挥着重要作用。然而，不断出现的不良反应事件对中药注射剂的研制提出了挑战。中药注射剂研制时，需要注意在大多数情况下，传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限。根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该能解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用的问题，应在有效性或安全性方面体现出明显优势。因此，中药有效成分和多成分注射剂的药代动力学研究结果必须支持注射剂的研究目的。

[实例3]丹参多酚酸盐药代动力学研究

丹参多酚酸盐是从丹参中提取的水溶性成分，其中丹酚酸B镁含量达到80%以上，是丹参中治疗心血管疾病最重要、最有效的活性成分，但丹酚酸B口服生物利用度极佃9，因此，将丹参多酚酸盐研制成注射剂。

大鼠静注丹参多酚酸盐60mg^cg，丹酚酸B(LSB)及同系物迷迭香酸（RA)和紫草酸（LA)的t0.分别为1.04、0.75、2.0h，分布在肾、肺、肝、心、脾和脑，6h内86%LSB从胆汁排泄，血中有3、6、12mg/kg，Co分别为2447，107mg/L，AUC0—t分别为109.3、247.9、582.4mg。min。L、分布分别为2.2、2.7、2.9min，消除t1/2分别为43、42、42min。结果表明丹酚酸B及同系物分布及消除均快，组织分布广，这些结果为进一步的临床研究提供了依据。

健康志愿者静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400mg，丹参酚酸盐药动学代谢呈二室模型，消除半衰期约1h，表观分布容积较大，提示为全身分布，多次用药在体内没有蓄积。这些结果为临床用药方案的制定提供了依据。该药已获得国家药监局批准上市，静脉滴注用于冠心病稳定型心绞痛。

[实例4]三七总皂苷油包水微乳的处方筛选的药代动力学研究。

三七总皂苷(panaxnotoginsenoside，PNS)是三七中的主要活性提取部位，其所含主要有效成分人参皂苷Rb1具有抗衰老、抑制缺血再灌注所致的心肌损伤、参与脂质代谢等作用。PNS水溶性好，口服后在胃肠道内不稳定，肠壁黏膜透过能力差，吸收较差。制成油包水（W/0)微乳后可以提高黏膜透过能力，改善药物的肠吸收。因此，通过筛选PNS的W/O微乳处方以期提高人参皂苷Rb1的吸收。

取不同油相与PNS400mg/mL按照一定比例充分混合，滴加表面活性剂SP/EtOH(^1)或SQO/EtOH(1/1)至体系澄清透明制得11种不同处方微乳，并测定微乳中Rb1浓度。PNS溶液(150mg/mL)作为对照组，给药剂量600mg/mL。大鼠乙醚轻度麻醉下剖开腹腔，由十二指肠部位注入微乳，于不同时间眼眶取血，制备血清，测定Rb1血药浓度，计算AUC。--等药代动力学参数，计算相对生物利用度（Fr)：结果表明以IPP和2EHP为油相的微乳给药后Fr较对照组明显降低（P<0.05)以Maisine35—1为油相的微乳Fr与对照组相比无统计学差异；而其他油相处方均可明显提高Rb1的Fr(P<0.05)。随着脂肪酸碳链的増加，长链^C14)脂肪酸酯的吸收促进作用较中链脂肪酸酯(C8~C14)有所降低。辛酸/癸酸三甘油酯为油的单-二甘油酯类化合物。通过比较给药不同三七总皂苷油包水微乳处方后的大鼠体内人参皂苷Rb1的血药浓度变化，计算AUC评价各处方的优劣，筛选出明显提高生物利用度的处方，为进一步研发提供了依据。

3中药药物代谢动力学研究在阐明中药效应物质基础中的作用

中药效应物质是中药及其复方中进入体内发挥作用或产生毒性的化学成分，它是阐明中药作用和毒性的关键。在中药新药研制过程中，中药质量控制研究、新型给药系统研发和复方组方优化和新组方研制都要求对中药有效物质组成具有清楚的认识。然而，由于中药作用的整体性、中药成分和作用机制的复杂性，使得中药效应物质基础的研究进展缓慢，成为制约中药新药研制的瓶颈之一。中药及其复方中究竟哪个或哪些或哪群成分吸收进入了血液循环、真正发挥“活性”作用。一直是中药研究中的一个“黑箱”，中药药物代谢动力学研究中药进入体内的成分及药代动学学规律，正是打开这一“黑箱”的有效方法。中药药代动力学研究有助于阐明中药效应物质基础，从而为创新中药的质量标准制定、新型给药系统研发、复方新组方研制、安全性评价和临床合理用药提供基础，加速创新中药的研究和开发。

4中药药物代谢动力学研究在促进中药国际化中的作用

由于传统中医药与西方现代医学体系之间存在较大差异，阻碍了中药产品进入国际市场的进程。中药产品要走出国门、进入国际市场，必须按照国际规范进行现代化研究，其中药代动力学研究是必不可少的项目。中药与美国食品药品监督管理局（FDA)颁布的《Guidanceforindustry：botanicaldrugproducts》中所指的植物药（包括植物体、藻类、大型真菌及它们的组合，不包括来源于植物的高度纯化的物质或经过化学修饰的物质）相似，通常也是多成分的，且活性成分多数也是未知的。FDA规定，一般应监测植物药产品中己知的有效成分、代表性的标识成分或主要化学成分的血药浓度水平进行药代动力学研究的需要，FDA建议可用生物效价检测方法代替分析化学检测方法进行药代动力学研究。因此，在中药新药的药代动力学研究中可以借鉴FDA对植物药新药申请中的药代动力学有关规定，同时应当考虑在临床研究中合用其他药物时可能的潜在药物相互作用。

Veiegen为2006年10月FDA批准的德国植物药公司MediGene的局部外用处方药，是FDA自2004年6月15日正式实施!〈Guid-ancefoiindustry：botanicaldrugproducts)〉以来批准的第一个植物药制剂。Veiegen?，亦称为PolyphenonEOintment，是来源于绿茶的一个混合物，主要成分为茶多酿，在FDA注册的药效物质为Kunecatechins。Kunecatechins是绿茶水提物的部分纯化部位，其中85%~95%为儿茶素类成分，局部外用治疗外生殖器疣和肛周疣。Vere-genTM的临床试验共涉及1882名不同人种、不同年龄的受试者，共进行了药物动力学、皮肤耐受性、安全性和有效性等11项的I、11和m期临床试验。

5结语

中药药物代谢动力学不仅可阐明中药新药体内过程及动力学规律为新药研发提供依据，而且在阐明中药新药的药效物质基础、中药新药制剂研究、中药质量控制研究和中药复方组方研究、促进中药国际化等方面发挥着重要的促进作用。应该借鉴其他国家在植物药新药开发方面的成功经验，加强中药药代动力学研究，促进中药新药研究与开发。

源自中药的新药发明，是我国新药研发的重要途径。目前中药多成分药代动力学研究取得了明显进展，还需要通过多学科合作，创造出适合中药新药评价的药物代谢动力学研究方法体系。相信随着中药药物代谢动力学研究方法的不断完善，其在中药新药研究中将发挥更大的促进作用。

作者：钟杰1王海南2，马越鸣1（1上海中医药大学中药药代动学实验室，上海201203；2国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）